近日，中科院長春應化所陳學思
、田華雨團隊在著名期刊《Journal of the American Chemical Society》上以“Molecular Strings Significantly Improved the Gene Transfection Efficiency of Polycations”為題在線發表了提高聚陽離子基因載體轉染性能的論文（J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.8b05341)。提高轉染效率和降低細胞毒性是聚陽離子基因載體構建的兩難問題。雖然傳統的聚陽離子基因載體如聚乙烯亞胺（PEI）、聚賴氨酸（PLL）已經用於基因轉染，但是低的轉染效率和高的細胞毒性限制了臨床上的進一步應用。聚陽離子基因載體與細胞膜之間的靜電相互作用會對載體的轉染性能產生影響。一般地，適當的靜電作用有利於DNA的裝載，壓縮以及內吞；然而過量的電荷密度會導致較強的細胞毒性，對轉染效率產生不利的影響。一種可行的方案是引入其他類型的相互作用來改善載體轉染效率和降低細胞毒性。之前研究者們分別引入氫鍵相互作用，疏水相互作用，以及合成具有α-螺旋構像的聚陽離子載體以平衡電荷密度帶來的不利影響，從而達到提高其轉染效率的目的。然而同時引入多重相互作用或特性到一種載體上一直是聚陽離子基因載體構建的重大挑戰。這是因為引入多重相互作用需要各種不同的分子參與聚陽離子基因載體的構建，反應過程複雜且可重複性差。另外，不同分子的引入會消耗聚陽離子上的氨基基團，也會對轉染性能帶來不利影響。
基於以上背景，中科院長春應化所陳學思、田華雨團隊通過“引入多重相互作用、協同增效”的策略來解決傳統高分子基因載體構建遇到的瓶頸問題。通過在聚賴氨酸上引入對甲苯磺酰基保護的精氨酸（即RT基團）以獲得高性能的基因載體（PLL-RT）。這個策略具有如下優點：
（1）在聚陽離子上引入多重相互作用（靜電相互作用、氫鍵相互作用、疏水相互作用），這些多重相互作用能夠協同提高轉染性能。
（2）聚賴氨酸上的氨基數量不會減少，即消耗一個氨基，則同時會有一個氨基補充。
（3）引入多重相互作用不僅能夠顯著提高DNA轉染效率還能實現高效的RNA沉默。
（4）在聚陽離子上引入多重相互作用來提高轉染效率具有一定的普適性，如對PEI以及PAMAM等其他聚陽離子也能顯著地提高轉染性能。
（5）所構建的高效基因載體結合治療基因具有顯著的抗腫瘤效果。
圖1. 通過引入多重相互作用構建高效基因載體。
圖2.（A）腫瘤生長曲線 (B) 治療後的腫瘤離體圖片。可以看出，相比於其他對照組，本工作構建的基因
本論文的第一作者為博士生方華攀，陳學思研究員和田華雨研究員為文章的共同通訊作者。該團隊最近在高效基因和藥物載體構建領域獲得系列進展，代表性工作分別發表在Nano Lett, 2016, 16:6823；Adv Funct Mater, 2018, 1800490；Biomaterials, 2018, 171:198和ACS Nano, 2018, 12:8255上。
該項工作得到國家自然科學基金、中組部“萬人計劃”青年拔尖人才項目以及吉林省科技發展計劃項目的資助。
論文鏈接
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b05341
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