郭軍教授，北京大學腫瘤醫院副院長，北京市腫瘤防治研究所副所長，中國臨床腫瘤學會（CSCO）秘書長，CSCO黑色素瘤專家委員會主任委員，CSCO腎癌專家委員會副主任委員，CSCO免疫治療專委會副主任委員，亞洲黑色素瘤協作組主席，CFDA藥品註冊評審專家（腫瘤組），國家衛生計生委合理用藥專家委員會委員（抗腫瘤用藥專業組）
免疫治療在黑色素瘤的治療中可謂歷史悠久，傳統的免疫治療包括：白介素，干擾素，過繼免疫治療，生物化療，以及疫苗等。新型的免疫治療則是以免疫檢查點抑制劑（ICI，Immune Checkpoint Inhibitors）為主的抗CTLA4抗體（Ipilimumab）和PD1抗體。自2011年FDA批准Ipilimumab用於轉移性黑色素瘤的一線治療，ICI治療問世也已有7年的時間了。
經過一系列臨床研究的驗證，中國終於在2018年迎來了PD-1單抗的上市。不同於既往免疫治療僅在腎癌、黑色素瘤等領域開展，ICI在幾乎所有實體瘤領域全面開花，2018年亦被稱為中國免疫治療的元年，作為里程碑式的時刻被載入史冊。
回首ICI在國內開展臨床研究，已是兩年前的事情。2016年8月，Pembrolizumab在中國開展了晚期黑色素瘤的I期研究，目前Pembrolizumab已通過國家局審批，擬於近期上市，初步研究結果將在2018年ESMO上進行報道。
而國內研發的PD-1單抗，也如同雨後春筍，迅速地發展起來。早在2016年初，JS001首個拿到SFDA的IND批件（PD-1單抗）率先在國內開展了黑色素瘤的I期臨床研究。其結果在2017年ASCO會議上公佈。該研究一共招募了36例患者（黑色素瘤22例，膀胱癌9例，腎癌5例）。採用傳統的3+3劑量遞增原則，分別接受每兩週一次的1，3，10 mg/kg JS001靜脈滴注治療。結果未發現劑量限制性毒性（DLT），3/4級副作用發生率17%。總體客觀有效率為23%，其中一例肢端黑色素瘤腫瘤完全消退 （CR）。該研究是首個在我國黑色素瘤患者中開展的PD-1單抗的國內原研藥物研究，結合我國患者肢端、粘膜來源更為常見的特性，將會獲得更符合中國患者病情的數據。
在2018年ASCO會議上又報道了JS001後續II期研究的結果，128例黑色素瘤患者入組，其中51例為肢端原發。有效率達20.7%，疾病控制率60.3%。亞組分析顯示肢端/粘膜來源患者有效率偏低（肢端：14.3%，粘膜：0），而CSD和non-CSD則達到34%。但肢端/粘膜來源患者的疾病控制率分別為53.1%和33.3%。最常見的不良反應為蛋白尿、ALT升高，皮疹。
將上述研究結果與西方人群結果對比，我們發現PD-1單抗在中國黑色素瘤患者中療效確實低於西方人群。其中尤以肢端、粘膜來源患者的有效率顯著低於皮膚來源患者。一方面，我們啟動了耐藥機制的研究，通過對13例患者基線病灶的全基因組測序和RNAseq分析，研究者發現在腫瘤進展的人群中，1q32.1，5p15.33，7p22.3，11q13.3，12q14.1的拷貝數顯著增高，而在這些區域中，包含有Cdk4，Ccnd1，CARD11以及mTOR基因。並觀察到Cdk4和Ccnd1在46例肢端來源患者中與PD-1原發耐藥顯著相關。而CDK4/6抑制劑在肢端來源黑色素瘤細胞系和PDX模型中可上調PD-L1的表達，並放大PD-1的阻斷作用。CDK4/6i聯合PD-1單抗對腫瘤生長曲線有明顯影響，這一結果將為肢端黑色素瘤患者的臨床治療提供方向。另一方面，我們積極尋求治療的突破點。2017年，郭軍教授率先開展了JS001聯合axitinib的I期臨床研究，並在2018年的ASCO會議上進行了初步結果的發表。納入33例患者，主要不良反應包括高血壓、手足皮膚反應、口腔潰瘍。在24例可評價療效的患者中，客觀有效率高達60%，疾病控制率高達87.5%。後續的生存數據有待於進一步隨訪。
瘤體內注射
免疫治療不僅在全身治療方面取得了巨大成功，在局部治療方面也異軍突出。我國黑色素瘤患者以肢端來源最為常見，因此存在大量的移行轉移、皮下轉移患者，尚缺乏安全有效的治療手段。近年來，瘤體內注射顯現出良好的臨床前景。重組人GM-CSF單純皰疹病毒注射液（OrienX010）是一種經重組減毒的複製型I型單純皰疹病毒（Type I Herpes Simplex Virus, HSV-1）溶瘤性載體，OrienX010基因組中刪除了HSV-1的致病基因，並插入了編碼人GM-CSF的DNA片段，能夠選擇性地在腫瘤細胞中進行病毒複製，導致腫瘤細胞裂解死亡，同時釋放腫瘤抗原，並通過載體表達的GM－CSF蛋白激活全身抗腫瘤抗原的特異性免疫反應。其類似藥物 T-VEC已經在國外批准上市，而國內Orien X010針對黑色素瘤的臨床研究尚在進行中。
2015年，OrienX010便在黑色素瘤患者中開展了瘤體內注射的Ib期臨床研究。該研究納入前期系統治療失敗、不可切除但可接受瘤內注射的ⅢB~ Ⅳ期（M1a，b）黑色素瘤患者 20例，分成兩組，分別給予瘤內OrienX010注射5ml和10 ml，總有效率為28.6%，兩組的中位PFS分別為12周和24周，反應持續時間達 24~56周。II期多中心隨機對照研究正在進行中，同樣選取ⅢB~ Ⅳ期的患者，對比OrienX010和達卡巴嗪的療效，預計共入組165例。
OrienX010治療淺表病灶的療效讓研究者看到了希望，我們提出了新的問題——是否可將其應用於肝轉移的治療呢？中國的黑色素瘤患者肝轉移較西方人群更為常見，而ICI在肝轉移的治療上療效十分有限，因此，尋求更為有限的手段治理肝轉移是亟待解決的問題。針對黑色素瘤肝轉移患者的Orien X010開放Ⅰc期試驗，採用Orien X010肝瘤體內注射，總體有效率為12.5%，疾病控制率（DCR）達到43.8%，原發肢端、粘膜者療效更為明顯，中位起效時間為8周。截至 2018 年7 月，患者的中位 PFS 達24周。
我國的免疫治療起步偏晚，但經過前期臨床研究的努力，終於迎來了PD-1單抗的上市。而這只是免疫治療新的起點，未來還有許多問題需要解決。
眾所周知，免疫治療雖然療效持續，但其有效率較低，因此首要問題是如何從人群中提前篩選出有效的這部分患者，再給予治療。目前看來，PD-L1的表達並不是一個十分準備的預測指標。相關的基礎研究正在開展中，包括腫瘤組織 CD8+T 淋巴細胞的浸潤情況、PD-L1 表達狀況、腫瘤突變負荷、腫瘤驅動基因突變、干擾素信號通路基因突變、DNA 修復信號通路基因突變等。
目前針對ICI耐藥機制的研究眾多，包括：1.MAPK通路活化和/或PTEN表達缺失，導致PI3K通路信號增強。2.WNT/b-catenin信號通路表達。3.IFNg信號通路缺失。4. 腫瘤抗原表達缺失導致T細胞反應減少。未來解決耐藥的重要方法主要依賴於聯合治療，包括免疫治療聯合放療、免疫藥物的聯合、免疫靶向聯合、免疫化療聯合等。針對中國患者，下一步將採用Orien X010肝瘤體內注射聯合PD-1單抗治療，以期提高肝轉移患者的療效。此外，由於基礎研究顯示CDK4通路的基因變異與經PD-1 阻滯劑治療的黑色素瘤患者的原發耐藥相關，因此未來我們將開展 CDK4/6 抑制劑聯合抗 PD-1 單抗的臨床研究，旨在提高這部分患者的療效。
新型免疫藥物的臨床設計
目前國內PD-1單抗已獲批用於晚期黑色素瘤患者，但還有許多問題亟需解決。PD-1單抗用於粘膜黑色素瘤輔助治療的臨床研究正在進行中，這一研究的結果將為全世界的粘膜惡黑患者解答輔助治療的問題。此外還有許多免疫治療藥物尚在臨床研究中，或者還未進入臨床。一些新型的針對DC細胞、NK細胞的藥物也進入到免疫治療的視野，這些潛在的新藥需要良好的研究設計，需要針對中國患者的實際問題，才可能在療效或生存期上實現突破，最終服務於患者。還有一些傳統的免疫藥物，如IL-2，因其顯著的不良反應造成臨床應用受到限制。在新技術的推動下，經過藥物的修飾，可能降低不良反應，提高有效率，將有可能使傳統的免疫藥物再次登上歷史舞臺。
免疫治療進入了前所未有的好時代，黑色素瘤由於具有強免疫原性，註定會成為這個時代最耀眼的弄潮兒。我們站在抗擊黑色素瘤的一線，彷彿航行在浩瀚大海的探索者，或歡欣鼓舞，因為手中多了免疫治療這一新型武器；或忐忑不安，因為免疫治療依然有許多問題需要解決；但未來總是充滿希望，新藥物新技術的發展，終會引領我們駛向勝利的彼岸。
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