2018年8月25日，第四屆北京國際黑色素瘤大會將在北京如期舉行。隨著帕博利珠單抗（可瑞達）在中國獲批用於黑色素瘤治療，中國黑色素瘤患者將進入免疫治療新時代。【腫瘤資訊】特邀北京大學腫瘤醫院郭軍教授分享可瑞達為中國惡黑患者帶來的希望之音。
郭軍教授
北京市腫瘤防治研究所副所長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）秘書長
CSCO黑色素瘤專家委員會主任委員
CSCO腎癌專家委員會副主任委員
亞洲黑色素瘤協作組主席
CFDA藥品註冊評審專家（腫瘤組）
國家衛生計生委合理用藥專家委員會委員（抗腫瘤用藥專業組）
在2018年 ASCO上公佈的KEYNOTE-001研究結果顯示，在經治和初治晚期黑色素瘤患者中，帕博利珠單抗治療的5年OS率為34%，其中初治患者5年OS率達到41%。同時公佈的KEYNOTE-006研究結果顯示，在完成了 2 年帕博利珠單抗治療期的患者中，86% 的患者在停藥後的第 20 個月時沒有發現疾病進展。這兩項研究是否意味著晚期黑色素瘤患者可以通過帕博利珠單抗獲得“治癒”？
郭軍教授： 黑色素瘤開啟了腫瘤的免疫治療時代。過去，黑色素瘤基本上沒有有效的治療方法，傳統意義上的化療、放療有效率非常低，化療單藥總體有效率小於5%。
黑色素瘤是免疫治療取得成功的第一個癌症。最早的代表藥物是伊匹木單抗，隨後的研究表明抗PD-1/L1單抗不僅療效上優於伊匹木單抗，且療效持久，副作用更少。抗PD-1/L1單抗在晚期黑色素瘤患者中取得極大成功後，迅速在肺癌、腎癌、胃癌、結直腸癌、肝癌等多個瘤種中開展相關研究，並先後有所斬獲，最終成為目前最炙手可熱的抗腫瘤新藥。
KEYNOTE-001和KEYNOTE-006這兩項研究之所以成為全球關注的熱點，有兩個原因：
第一，KEYNOTE-001研究是全球迄今為止入組最多的I期臨床研究，也基於該I期研究的結果，帕博利珠單抗獲批用於晚期黑色素瘤。I期研究中，抗PD-1/L1單抗顯示出特別好的效果，美國各地要求入組的患者特別多。最終I期研究共入組了655例患者，使其在黑色素瘤中獲得第一個適應症。
第二，KEYNOTE-006研究是一項III期臨床研究，今年的更新數據似乎預示著帕博利珠單抗為代表的免疫治療用兩年是一個合理的時間。該研究對比帕博利珠單抗和伊匹木單抗治療初治或者一線失敗的晚期黑色素瘤患者的療效。今年的數據公佈了使用帕博利珠單抗2年後的4年生存情況，使用帕博利珠單抗的患者4年生存率達44.3%。這一研究結果也讓我們看到，免疫治療和過去的化療、分子靶向治療不同，一旦起效，持續時間較長。
這在化療和靶向治療時代是不可想象的，無論是化療還是分子靶向治療，因為一旦停藥，患者多數會迅速進展。而免疫治療停藥兩年後，絕大多數患者的腫瘤依然控制的非常好。對進展的患者再次給予帕博利珠單抗治療，80%的患者腫瘤再次縮小，再次用藥後出現進展的患者只有1例。可以說免疫治療從根本上改變了黑色素瘤過去的窘境，使得我們看到了“治癒”的希望。我們希望，帕博利珠單抗在中國上市後，不僅是黑色素瘤患者，還包括所有的腫瘤患者都能從中獲益。
中國的黑色素瘤患者與歐美國家患者是否存在差異？ KEYNOTE- 151研究是全球首個針對中國黑色素瘤患者臨床研究，其研究設計和結果是否與國外研究一致？
郭軍教授：KEYNOTE-151研究是一個單臂的研究。為什麼選擇單臂研究？在中國，我們曾經做過多個隨機對照臨床研究。在帕博利珠單抗上市前，黑色素瘤的治療以化療為主，達卡巴嗪聯合抗血管生成藥物的有效率為4.7%，無疾病進展生存（PFS）為1.5個月。也就是說，即使化療有效的患者，療效維持的時間只有一個半月，之後會快速進展。面對這一非常殘酷的現實，是否設置對照組的意義不大。
基於國外的研究數據，帕博利珠單抗的有效率能達到40%以上，PFS和OS也顯著延長。我們希望帕博利珠單抗能在中國儘快上市，所以，這一研究我們設計了單臂研究，快速入組了100多例中國黑色素瘤患者。
由於中國黑色素瘤患者和美國、歐洲的患者存在很大的差異，中國有75%的患者屬於肢端和黏膜黑色素瘤，而這部分患者在歐美黑色素瘤中不到5%，因此，在他們的研究入組病人中，肢端和黏膜黑色素瘤患者的比例較低。
在KEYNOTE-151研究者中，入組患者中不少是肢端和黏膜型患者，最終的結果證實，即使這類國際上普遍認為治療難度較皮膚黑色素瘤更大的兩種亞型，帕博利珠單抗依然表現出接近20%的有效率。目前為止，中位PFS尚未達到，即治療有效的患者，療效仍在持續，預計持續一年以上。
與過去的化療療效相比，帕博利珠單抗具有絕對的優勢。儘管20%左右的有效率相比歐美的40%略低，這主要是因為患者人群的不同。後續，我們可以尋找新的辦法，如帕博利珠單抗聯合靶向治療，進一步提高肢端和黏膜患者的有效率。
從目前而言，這已經是一個革命性的進步，我們中國的黑色素瘤患者終於有藥可治， 20%左右的病人取得部分緩解，還有60%以上的病人腫瘤得以控制。而且患者一旦取得疾病穩定或部分緩解後，療效持續時間較長，PFS可能超過15個月。基於這一研究結果，我們堅信帕博利珠單抗將為中國黑色素瘤患者帶來巨大的生存獲益。
帕博利珠單抗將為國內的轉移性黑色素瘤治療帶來什麼變化？
郭軍教授：對於晚期腫瘤的治療，目前我們的治療目標是延長總生存。過去，轉移性黑色素瘤患者的平均生存期為6個月左右，在帕博利珠單抗這類免疫藥物問世以後，這部分轉移性黑色素瘤患者的生存得以大大延長，可以看到，四年後基本上沒有復發轉移的患者，預期的總生存可能會更長。一旦出現腫瘤進展，可以再次使用帕博利珠單抗，絕大多數患者依然有效，這給我們帶來了巨大的希望。
在未來的10-20 年，轉移性黑色素瘤患者的總生存有望從6個月提高到6年，甚至更長。是不是可以達到“治癒”，可能還需要一段時間。但是我們可以逐步將總生存不斷延長，如從6個月到6年，從6年到16年，甚至延長到30年、40年、60年，那時候可以說達到真正治癒。因此，免疫治療讓我們真正看到了“治癒”腫瘤的希望。
帕博利珠單抗在歐美國家已經獲批作為一線藥物治療黑色素瘤和非小細胞肺癌。 但在國內帕博利珠單抗獲批的是二線治療轉移性黑色素瘤。如果帕博利珠單抗用於一線治療，效果是不是比二線更好？
郭軍教授：從國外的數據來看，帕博利珠單抗用於一線治療轉移性黑色素瘤的效果肯定比用於二線治療好。但是在中國為什麼要做二線治療，因為二線的患者基本上無任何有效的治療可選，過去化療一直是標準治療，有大量化療失敗的病人無路可走，我們希望二線治療同時也能有一個有效的治療。未來，我們肯定會進行一線治療的研究，事實上，目前已經開始了相關研究，即帕博利珠單抗和化療進行一線治療的頭對頭比較，目前基本可以肯定，帕博利珠單抗絕對可以戰勝化療。
帕博利珠單抗治療黑色素瘤的經驗能否在治療其它瘤種上複製？
郭軍教授：目前大部分癌種的免疫治療研究都在重複黑色素瘤的研究之路。一般的規律是先進行二線治療，成功之後再進軍一線，一線成功後再進軍輔助治療，輔助治療成功後再擴展到其他，如腦轉移和其他特殊部位轉移的患者。我們希望，帕博利珠單抗在中國上市後，不僅是黑色素瘤患者，還包括所有的腫瘤患者都能從中獲益。
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