研究人員正在研究利用所謂的“自然殺傷”細胞即NK細胞，比其他免疫療法更有效的方式攻擊癌症 。
一個多世紀以前，來自紐約市的外科腫瘤學家威廉·科利（William Coley）看似瘋狂的觀念認為，身體有一種可以用來對抗癌症的免疫系統。
在發現皮膚感染後，他的一名患者目睹癌症消退後，Coley開發了一種新的癌症治療方法，為1000多名患者注射了熱滅活細菌的混合物。
這個想法是為了刺激他所謂的身體的“抵抗力量”。結果是積極的。他的方法實際上很流行。
梅奧診所的梅奧兄弟（Mayo Brothers of Mayo Clinic）和整形外科醫生Henry W. Meyerding等著名醫生使用它。
但是輻射，化療的出現，以及Coley無法完全解釋他的治療如何起作用的事實，有效地殺死了後來被稱為Coley的毒素。
今天，Coley被許多人視為“免疫療法之父”，現在美國的醫療機構也接受了他的哲學。
現在，免疫療法已成為癌症治療領域中最受關注和最有希望的“新”想法。
本週，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了另一種免疫療法 ：Opdivo（nivolumab）和Yervoy（ipilimumab）的組合，用於治療以前治療過的結直腸癌患者。
目前，利用人體免疫系統的最突出的治療方法是嵌合抗原受體T細胞免疫治療（CAR-T）。
但現在談論利用所謂的“自然殺傷 ”細胞來治療癌症。
研究人員表示，這種CAR-NK過程可能比CAR-T更有前景。
NK細胞
在上個月發表在“細胞幹細胞”雜誌上的一項研究中，加州大學聖地亞哥分校醫學院和明尼蘇達明尼阿波利斯大學的研究人員報告說，人類誘導的多能幹細胞（iPSCs）衍生的改良自然殺傷（NK）細胞提高對抗卵巢癌的活動。
像T細胞一樣，NK細胞是人體免疫系統中不可或缺的一部分。他們的工作方式與T細胞有所不同，但兩者都是有效的癌症鬥士，因為他們有工作來完成自己的工作。
NK研究的首席科學家兼加州大學聖地亞哥分校醫學院細胞治療主任Dan Kaufman博士告訴Healthline，對於癌症患者，NK細胞可能比T細胞具有“顯著優勢”。
這包括以方便的方式安全地遞送這些工程細胞的能力。
Kaufman說，與CAR-T過程不同，CAR-NK過程不需要細胞與特定患者匹配。
Kaufman說，一批iPSC衍生的NK細胞是在成熟人類細胞的培養皿中產生的，可以用來治療成千上萬的人。
這將使診所能夠提供標準化的“現成”治療，並將其與其他抗癌藥物聯合使用。
“這些幹細胞可以製造身體的所有細胞和組織，”考夫曼解釋說。“我們已經確定了有效利用這些iPSC作為製造NK細胞的起點的方法。”
Kaufman和其他人以前進行的研究表明，NK細胞沒有嚴重的毒性 - 考夫曼的最新研究發現，小鼠模型中幾乎沒有副作用。
轉向臨床試驗
考夫曼現在正與位於聖地亞哥的Fate Therapeutics的科學家合作，將他的CAR-NK工作轉移到人體臨床試驗中。
Fate是開發使用可再生iPSC系列作為起始材料製造的通用NK細胞產品的先驅。
Fate Therapeutics總裁兼首席執行官Scott Wolchko告訴Healthline，這種方法有可能改變我們目前所知的基於細胞的癌症免疫療法的後勤。
“它旨在克服與患者特異性細胞療法相關的許多限制，如目前的CAR T細胞產品，並使更多患者能夠獲得革命性的基於細胞的癌症免疫療法，”他說。
Wolchko表示，該公司的目標是在今年年底之前將其首個產品推向人體臨床試驗。
“這對於細胞療法世界來說是一個非常重要的里程碑：現成範式的出現旨在克服與患者特異性細胞療法相關的許多限制，”他說。
CAR-NK研究人員強調，iPSCs不是胚胎幹細胞（ESCs）。
它們是在實驗室中從成熟的人體細胞中產生的 - 就像成年人的皮膚細胞或血細胞一樣。
Wolchko解釋說：“這項科學突破是你可以將生命中完全成熟的人類細胞重新編程為盤中多能狀態的發現。” “例如，你可以將人體皮膚細胞轉化為胚胎樣細胞。”
這些iPSC現在可以作為“治療目的所需的任何類型人體細胞的無限來源”，Wolchko解釋說。
一種不同的方法
休斯頓的德克薩斯大學MD安德森癌症中心也正在研究用於CAR導向治療的NK細胞。
但它的方法不同於加州大學聖地亞哥分校。
MD安德森的細胞不是iPSCs。相反，它們是從醫院臍帶血庫中保存的臍帶血標本中採集的。
MD Anderson方法包括服用捐獻的臍帶血，分離出NK細胞，並將CAR插入其中，CD19是一種在某些血癌上表達的抗原。
在一份新聞稿中，MD安德森研究人員解釋說，他們還設計了一種方法，將一種所謂的“自殺基因”嵌入到關閉細胞的過程中，如果毒性過程開始的話。
“非工程化的同種異體NK細胞具有極小的毒性，但是一旦你設計NK細胞表達CAR並具有細胞因子受體，它們最終可能會產生毒性，這就是我們需要自殺基因的原因，”Katy Rezvani博士說。 ，MD安德森幹細胞移植和細胞療法部門的教授。
去年MD安德森為患有復發或耐藥的慢性淋巴細胞白血病（CLL），急性淋巴細胞白血病（ALL）的人開設了這些臍帶血來源的CAR裝備NK細胞的第一次人體I / II期臨床試驗，或非霍奇金淋巴瘤。
Rezvani在一份新聞稿中表示，“這些患者沒有多種方法可以根除已經復發或對治療沒有反應的疾病。”
這兩種方法都是新穎的並且可能具有變革性。
Kaufman說，MD Anderson的NK技術與加州大學聖地亞哥分校NK細胞的工作之間的主要區別在於，加州大學聖地亞哥分校的NK細胞來自人類誘導的多能幹細胞 - iPSCs。
Kaufman說，與MD Anderson集團從臍帶血產生的NK細胞相比，這提供了“幾個優勢”。
“我們可以從相同的起始iPSC群體中產生數百或數千劑量的NK細胞，”他說。
“雖然MD安德森集團表示他們可以擴大他們的工藝，但每個臍帶血單位可能不超過10個NK細胞劑量，所以它更加有限，”考夫曼說。
Kaufman指出，從iPSC開始，他的團隊可以仔細定義對細胞進行的遺傳修飾，這是CAR表達所需要的。
“這增加了安全層，因為我們知道基因不會插入可能導致NK細胞生長或功能出現問題的區域，”他說。“相比之下，每個臍帶血單元都是單獨設計的，他們的方法並沒有真正描述細胞是如何被修飾的。”
Kaufman表示，他的團隊也可以使用iPSC作為平臺，添加其他基因，如細胞因子受體和自殺開關，正如MD安德森集團所做的那樣。
“同樣，所有電池都以相同的方式進行了修改，並且可以進行廣泛測試以確保安全。由於我們沒有看到任何關於不受控制的增長的臨床前測試的擔憂，我們認為我們不需要為這些細胞安全開關，“他說。
Kaufman說他的團隊設計並使用了針對NK細胞功能進行優化的新CAR構建體。
“這與使用為其NK細胞中的T細胞設計的CAR的MD Anderson組相反。雖然這些工作正常，但我們發現我們的NK特異性CAR在小鼠中進行測試時效果更好，“他說。
CAR-T仍然是明星
在這個過程中，T細胞 - 一種白細胞，是身體免疫系統的一部分 - 從人體血液中提取，並用嵌合抗原受體（CAR）進行基因修飾，與人體癌症中發現的某種蛋白質結合。細胞。
然後他們在實驗室中大量生長並注入患者體內。
淋巴瘤和白血病患者在試驗中嘗試過CAR-T，現在在用盡所有其他選擇後進入臨床的長期緩解次數是前所未有的。
Gilead / Kite和Novartis等製藥公司已經在診所接受了CAR-T治療，包括Juno在內的幾家公司也正在接受CAR-T治療，預計很快就會到達診所。
與CAR-T作為癌症殺手一樣強大和有前景的是，它對那些沒有足夠T細胞或沒有時間放棄治療直到產生CAR-T細胞的人不起作用。
有時，CAR-T伴隨著相關的毒性水平，包括稱為細胞因子釋放綜合徵（CRS）的物質。
根據美國國家癌症研究所的報告，CRS是一種由免疫療法影響的免疫細胞大量快速釋放細胞因子引起的疾病。
細胞因子是免疫物質，在體內有許多不同的作用。CRS的症狀包括髮燒，噁心，頭痛，皮疹，心跳加快，血壓低和呼吸困難。
大多數人有輕微反應，但CRS可能嚴重甚至危及生命。甚至有人死亡 - 儘管它越來越少見。
但公司正在努力減輕這些副作用。例如，在Juno Therapeutics公司，其領先的CAR-T治療藥物JCAR017用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤，具有令人印象深刻的安全性。
12月，朱諾官員在美國血液學會會議上宣佈，其JCAR017試驗中67名患者中只有1名患有嚴重的CRS。
這明顯優於諾華公司的CAR-T治療，Kymriah或吉利德的CAR-T治療，Yescarta，據報道分別在23％和13％的患者中產生了嚴重的CRS 。
此外，據報道，60％的JCAR017患者完全沒有CRS症狀，而Kymriah和Yescarta分別為42％和6％。
如果可以將嚴重形式的CRS降低到足以被FDA認為是“安全”的水平，則可以在門診環境而不是醫院中向人們提供CAR-T療法。
科學家最近也確定了CRS的起源，並正在努力尋找完全擺脫這種綜合症的方法。
在上個月發表在Nature Medicine雜誌上的一項研究中，Attilio Bondanza博士和他在意大利San Raffaele醫院科學研究所的研究小組發現，一種叫做循環單核細胞而不是CAR-T細胞的東西是IL-1和IL的主要貢獻者。 -6，這是在患者中引發這種危險副作用的罪魁禍首。
該研究表明，針對IL-1的靶向治療可以消除患者的CRS。
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