公元344年九月，皇太子司馬聃在晉康帝去世後即位成為晉穆帝。兩個月後，權臣江州刺史庾冰去世了，終年四十九歲。翌年即公元345年七月初，他的弟弟庾翼也去世了。於是五年之內，庾氏的三兄弟都逝世了（詳見“庾氏當權”系列）。庾翼才死不久，部將幹瓚和戴羲等人就開始作亂，殺害了冠軍將軍曹據。朱燾和江統的兒子安西長史江虨，建武司馬毛穆之、將軍袁真等人共同討伐叛軍並殺了這兩個叛將。
八月，豫州刺史路永叛逃到後趙去，後趙王石虎讓路永守衛壽春。
庾翼去世後，朝廷大臣們都認為庾氏家族世代都在西藩，很得那裡的人心，所以應當依照庾翼的請求，讓他兒子庾爰之繼任。時任中書監的何充（何充一直與庾家有矛盾）反對道：“荊楚是國家的西大門，有一百萬戶口。它北邊和強胡接壤，西邊又和勁蜀為鄰，地勢險要，周旋萬里。得到人才坐鎮荊楚，則中原可以平定；反之則社稷充滿憂患。這就是當年東吳名將陸抗所說的‘存則吳存，亡則吳亡’的意思。像這樣重要的地方怎麼能讓一個白麵少年去坐鎮！桓溫的英武和謀略都沒人可比，有文武的才幹。西藩的重任，沒人比桓溫更勝任的了。”堅持原議的大臣們又說：“庾爰之肯讓位給桓溫嗎？如果他出兵阻攔，那麼朝廷受到的恥辱不淺，擔憂也會很深。”何充說：“桓溫完全可以制服他。你們不用擔心。”
桓溫字元子，是已故宣城太守桓彝的兒子。桓溫生下來還沒滿月時，溫嶠見了說：“這孩兒有奇骨，可以試著讓他啼哭看看。”聽到他的聲音後，溫嶠驚歎道：“這孩兒將是個了不起的人物！”桓彝因為他得到溫嶠的欣賞，便把兒子取名為桓溫。溫嶠笑道：“如果真像我預言的那樣，以後要把他改成我的姓。”桓彝後來被蘇峻部將韓晃所害，涇縣縣令江播參與了。桓溫當時才十五歲，就發誓一定要報仇。到他十八歲時，江播壽終正寢。他兒子江彪兄弟三人在服喪期間，都隨手帶著匕首之類的刀刃，為的就是防備桓溫。桓溫假裝成弔唁的賓客，得以進入江家的房子，然後親手將江彪殺死在屋裡，並且追上他兩個弟弟，把他們也殺了。當時人們無不稱譽桓溫復仇的壯舉。
桓溫既豪爽又有風概，姿貌非常雄偉，臉上有七顆星痣。他少年時和沛國人劉惔關係密切，劉惔曾稱許他道：“桓溫的眼睛有如紫石稜，鬍鬚可以作猥毛磔。孫仲謀和晉宣王（司馬懿）之流也在其下。”後來劉惔成為丹楊尹，雖然依然對桓溫的才幹感到驚奇，然而卻知道他有不臣的野心，便跟會稽王司馬昱說：“不能讓桓溫掌握地形優勝的重要藩鎮。對他的職位和名號也應當時時抑制一點。”並勸司馬昱親自出鎮長江上游，而自己將作為他的軍司。但司馬昱不肯。劉惔又請求自己前往擔任該職，但司馬昱還是不肯。
九月中旬，朝廷正式任命徐州刺史桓溫為安西將軍、持節、負責荊、司、雍、益、梁、寧六州軍事、領護南蠻校尉兼荊州刺史。庾爰之果然不敢和他抗爭。朝廷又任命劉惔負責沔中軍事，領義成太守，取代庾方之。同時將庾方之和庾爰之遷徙到豫章。
桓溫曾經在大雪天準備出外打獵，先經過劉惔那裡。劉惔看到他裝束十分威嚴，便跟他開玩笑說：“老賊這副裝扮是要幹什麼去？”桓溫笑道：“我不這樣（全副武裝），你怎能安全地坐在那裡清談！”可見他的威儀才氣，可以和魏武帝曹操相比。
至這時，褚裒負責徐、兗、青三州以及揚州二郡的軍事，而桓溫則負責荊、司等六州的軍事。宰相何充經常說：“桓溫和褚裒負責重要藩鎮，殷浩又在我的門下，我可以高枕無憂了。”
公元346年正月，何充去世，終年五十五歲。朝廷追贈他為司空，諡名為都鄉文穆侯。何充字次道，廬江灊縣人，是曹魏光祿大夫何禎的曾孫。他祖父何惲曾擔任豫州刺史，父親何睿曾擔任安豐太守。何充很有風韻，寬宏儒雅，文章和品行都很好。他最初被大將軍王敦聘為助手，後來轉任主簿。王敦的兄長王含當時擔任廬江郡守，由於貪汙而聲名狼藉。王敦曾在眾人面前稱讚說：“家兄在廬江郡的業績一定很好，因為廬江來的人士都交口稱道他。”何充嚴肅地說：“我就是廬江人，聽說的完全不是這麼回事。”王敦默然無語。旁人都為何充感到不安，何充卻泰然自若。何充因此觸犯了王敦，便被貶為東海王文學。不久王敦失敗，何充於是累次升遷，做到中書侍郎。
何充位居宰相，雖然沒有大舉改革的能力，但他執政手腕還是強有力的，並且有才識和度量，臨朝時總是嚴肅認真，以社稷為己任。他選用的人才時，總是先考慮功臣，而不因為私人的關係樹立親黨，人們很看重他這點。然而他所親信的人頗為庸雜，有時用人不當。同時他還喜歡佛經，花錢修蓋佛寺，供養的沙門僧人成百，即使浪費巨億金錢也不痛心。而對即使很貧窮的親友，他也無所施捨，為此也受到世人的議論。阮裕曾跟他開玩笑說：“你的志氣大如宇宙，你的勇氣超過終古。”何充問他為什麼這麼說。阮裕答道：“我想弄個幾千戶的小郡都得不到，而你卻想成佛，這志氣難道還不夠大！”那時郗愔和他弟弟郗曇信奉天師道，而何充和他弟弟何崇則信奉釋迦牟尼，謝萬譏笑說：“二郗諂於道，二何佞於佛。”何充酒量很好，劉惔歷來很佩服他。劉惔總是說：“看到次道飲酒，真讓人恨不得要把家釀全搬出來給他喝。”。
二月，朝廷任命左光祿大夫蔡謨為司徒，和會稽王司馬昱共同輔政。
褚裒向朝廷推薦前光祿大夫顧和和前司徒左長史殷浩。三月，朝廷任命顧和為尚書令，殷浩為建武將軍兼揚州刺史。顧和因為正在為母親服喪，便堅決推辭不肯就任，還跟他的親友說：“古人有放棄守孝而去從政的，那是因為他們的才幹足以扭轉乾坤。而像我這樣才幹平平的，這麼做只能既虧了孝道，又壞了風俗。”知道他的人都讚美他有自知之明。殷浩也堅決推辭。會稽王司馬昱寫信給殷浩說：“朝廷正當厄運，處於危急的關頭。幸好世上還有人才，所以不用到遠處去尋求棟樑。足下沉著冷靜，見識長遠，而且熟悉政策人情，一旦參與朝政，足以經世濟民。但足下如果繼續堅持退讓，一旦真讓你如願以償，我擔心天下的大事就此完了。如今朝廷綱目不張，足下即使想到東海郡隱居，又豈能實現得了！因此可以這麼說，足下的去就代表著時世的廢興，而時世的廢興代表著國家的存亡。請足下深思熟慮，也請用自己的遠見卓識來判斷是否這樣。希望足下一定放棄自己的打算，滿足大家的願望。”殷浩再三陳訴辭讓，從三月直到七月，然後才受拜就職。
這年冬天，成漢太保李弈在晉壽舉兵反叛，四川人跟隨他的很多，部眾達到好幾萬。成漢君主李勢登城拒戰，李弈親自騎馬想衝進城門，結果被守門士兵射死，他的部眾於是一鬨而散。李勢驕奢淫逸，不體恤國家大事，多數時間居住在禁中。他很少接待公卿，疏遠並忌妒舊日的臣下，而信任左右小人，因此聽到的都是讒言和媚言。他還濫用刑罰，因此朝廷內外離心。再加上饑饉，所以成漢境內十分蕭條。
安西將軍桓溫準備伐漢，部下將佐都覺得時機不成熟。袁瑰的兒子江夏相袁喬勸他說：“舉行大事的人，自然不是一般人可以瞭解的。智者往往胸有成竹，不必等到大家都意見一致為止。如今天下的大患，就是胡蜀（即石趙和成漢）二寇而已。蜀地雖然險固，但他們比胡寇要弱小。要打算除掉他們，應當先從比較容易的著手。李勢無道，軍民離心。而且他佔恃地形的險惡遙遠，不把戰備當做回事。明公應當先派精卒一萬人輕裝火速進軍。等到他們發覺時，我軍已經越過了險要地帶，一戰就可以將他拿下。蜀地富饒，繁榮富庶，諸葛武侯當年就用它來抗衡中原。明公如果得到它，那將對國家非常有利。將佐們擔心一旦大軍向西進軍，胡寇必然覬覦我們的領土，這其實是似是而非的論調。胡寇聽說我們即將萬里遠征，以為內部必定加強防備，所以一定不敢輕舉妄動。即使他們派兵入侵，我們緣江一帶的各路大軍也足以抗拒堅守。我覺得一定沒有問題。”桓溫聽從了他的建議。
十一月初，桓溫率領益州刺史周撫和南郡太守譙王司馬無忌伐漢，拜表後即刻出發。他委託安西長史範汪負責留守事務，以及梁州四郡的軍事；同時派袁喬率領二千人為前鋒。
因為蜀道艱險遙遠，桓溫人少而且孤軍深入，所以朝廷大臣們都感到擔憂，只有劉惔認為桓溫必勝。有人問他其中緣故，劉惔說：“我是根據賭博的原則知道的。桓溫是個善於賭博的人，沒有把握的事他是不做的。我只是擔心他一旦平蜀之後，桓溫終究要專制朝廷。”
公元347年春二月，桓溫大軍抵達青衣。當初，諸葛亮在魚復（今四川奉節）的平沙上頭造八陣圖，壘了八行石頭，每行相隔二丈。桓溫見到後說：“這是常山蛇勢的陣容。”其他文武官員無人能夠辨認。
李勢聽說東晉大軍來到，便大舉發兵，派叔父右衛將軍李福、堂兄鎮南將軍李權、前將軍昝堅等人率領，從山陽直奔合水。大部分將領們想駐軍在長江南岸等待晉師，但昝堅不肯，帶著自己的隊伍從江北的鴛鴦碕渡江向犍為進軍。
三月，桓溫抵達彭模。將佐們建議分兵兩路，同時前進，好分散成漢的兵力。袁喬說：“今天我們孤軍深入萬里之外，勝利了則可以建立大功，不勝則屍骨無存。所以我們應當合勢齊力，以爭取一戰而定。如果分兵兩路，則眾心不一。萬一一方失敗，那麼大事去矣。不如全軍俱進，放棄鍋碗瓢盆，帶上三天的乾糧，以表示沒有回頭的決心。這樣必定會取勝。”桓溫聽從了他的建議，將參軍孫盛和周撫的兒子周楚留下，帶著贏弱的士兵守衛輜重，桓溫親自率領步卒直指成都。
李福進攻彭模，孫盛等人奮起還擊，將李福趕走。桓溫進軍，遇上李權，三戰三捷，成漢兵都散走逃回到成都，成漢鎮東將軍李位都前往桓溫軍營請降。昝堅來到犍為後，才知道和桓溫錯過了，只好回頭，從沙頭津渡過長江。等到他的部隊過江後，桓溫的大軍已經來到了成都的十里陌，昝堅的部眾一下子洩了氣，不戰自潰。
李勢率領他的所有部眾出戰，在成都的笮橋和晉軍相遇。桓溫的前鋒出師不利，參軍龔護戰死，成漢軍隊的箭矢都射到了桓溫的馬頭來了。晉軍大為驚懼，紛紛打算退後。這時負責擊鼓的官吏不小心將退兵的鼓號擊打成進軍鼓；袁喬於是趁機拔劍督促士卒力戰，結果反敗為勝，於是大破李勢的軍隊。桓溫乘勝長驅來到成都，縱火燒了城門。成漢人心惶惶，完全失去了鬥志。中書監王嘏和散騎常侍常璩等人勸李勢投降。李勢徵求侍中馮孚的意見，馮孚說：“當年吳漢徵蜀，把佔據蜀地的公孫氏全殺了。如今晉人下書說，不能赦免諸李。陛下即使投降，恐怕也難以保存生命。”李勢於是連夜打開東門逃走，跑了九十里來到葭萌（今四川廣元西南）。部將鄧嵩和昝堅勸李勢投降。李勢便派散騎常侍王幼去給桓溫送投降書，說：“偽嘉寧二年三月十七日，略陽人李勢叩頭死罪。大將軍節下如鑑：我的先人來到這裡，佔恃艱險，竊居了汶山巴蜀。我李勢以闇弱的能力，延續了先人的香火，在這裡度日偷安，未能改變而投誠。沒想到卻驚動了貴朝，甘冒險阻前來征討。我的將士狂妄愚昧，居然抵抗而冒犯天威。我仰頭俯首都感到慚愧，嚇得精魂飛散。如今甘願受到誅殺，用鮮血祭祀軍鼓。然而還是希望大晉，天網恢宏，恩澤普及四海，超過太陽。我被逼迫而倉卒逃生，自投草地原野。即日來到白水城，我將派遣私署散騎常侍王幼奉上這封書信，並同時命令下屬州郡放下兵器一道投降。窮池之魚，待命漏刻。”不久李勢便用御車載著棺柩，雙手縛在背後，前往桓溫的軍門投降。桓溫解開他的繩子，燒了他的棺柩，將李勢及其宗室十多人送到建康去。成漢到這時正式滅亡。成漢從公元304年李雄自稱成都王到此時桓溫滅漢，共經歷了43年。
桓溫在蜀舉拔賢良，旌揚仁善。成漢的尚書僕射王誓、中書監王瑜、鎮東將軍鄧定、散騎常侍常璩等人，都是蜀的良臣，桓溫把他們都任命為參軍。桓溫又引進成漢的司空譙獻之等人作為參佐，蜀人因此心悅誠服。
桓溫大軍尚未凱旋而歸回到東邊時，王誓、鄧定和原來成漢的平南將軍王潤以及將軍隗文等人都起兵反叛，各有部眾一萬多人。桓溫親自帶兵攻擊鄧定，派袁喬去攻擊隗文，把他們都暫時打敗了。桓溫接著命令益州刺史周撫鎮守彭模，同時殺了王誓和王潤。
桓溫留在成都三十天，然後班師回到江陵。李勢抵達建康後被封為歸義侯。
四月，鄧定和隗文等人率領叛軍進入成都，晉徵虜將軍楊謙放棄了涪城，退保到德陽。
隗文和鄧定等人接著立原來成漢的國師範長生的兒子範賁為皇帝。範賁以妖異惑眾，很多蜀人都歸附他。
後來在349年四月，益州刺史周撫和龍驤將軍朱燾出討範賁，把他殺了，益州因而平定，這是後話。
要想知道桓溫和晉穆帝以後的情況，請看下篇文章。
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