公元354年正月，由於中軍將軍兼揚州刺史殷浩的一連竄失誤，朝廷迫於桓溫的壓力，不得已而將殷浩免為庶人。從此朝廷內外的大權全部歸於桓溫。
殷浩下臺後，桓溫任命前會稽內史王述為揚州刺史。
二月，桓溫率領步騎四萬人從江陵出發。水軍從襄陽進入均口，來到南鄉，步兵則從淅川直抵武關（在今陝西丹鳳）。同時命令梁州刺史司馬勳出兵子午道，配合大軍伐秦。
桓溫率領大軍進攻上洛，俘獲了前秦荊州刺史郭敬；接著又進擊青泥，再次大敗敵軍。司馬勳劫掠前秦西部邊境，西涼的秦州刺史王擢也進攻陳倉響應桓溫。前秦君主苻健派太子苻萇、丞相苻雄、淮南王苻生、平昌王苻菁、北平王苻碩率領五萬大軍，準備在嶢柳城和愁思堆抵禦桓溫。
夏四月，桓溫的軍隊和前秦軍隊在藍田大戰。前秦淮南王苻生單騎突入晉軍陣容，出入十來回，如入無人之境，殺傷很多東晉將士。桓溫部將應庭和劉泓出戰苻生，都被他殺了，將士死傷數以千計。桓溫奮力督促部眾力戰，秦兵這才退敗。桓溫的弟弟將軍桓衝又在白鹿原打敗秦丞相苻雄。苻雄退下後，卻帶領七千騎兵到子午谷偷襲並打敗了司馬勳，司馬勳只好退到女媧堡。
桓溫繼續轉戰而前，不久，來到灞上。前秦太子苻萇等人退駐城南，前秦君主苻健帶著六千老弱將士固守長安小城，派大司馬雷弱兒等人率領全部精兵三萬，與苻萇合兵抗拒桓溫。長安周圍的三輔郡縣都來投降晉軍。桓溫安撫曉諭居民，讓他們安居樂業，不要被戰亂打擾。居民們爭相拿著牛肉陳酒來犒勞將士，男女夾路歡迎大軍。不少老人流淚嘆息道：“想不到今天又能看到官軍！”
王擢攻拔了陳倉，殺了前秦扶風內史毛難。
北海人王猛，字景略，少年時即好學，倜儻而有大志。因為他不屑於幹瑣事，所以人們都輕視他。王猛家在魏郡，小時候很貧賤，以賣畚箕為業。他曾去洛陽賣畚箕，有一人願出高價買他的畚箕，但沒有帶錢幣，於是說道：“我家離這裡不遠，你可以隨我去取錢。”王猛貪圖他出的價高便跟了去。走了一段路，不知不覺忽然來到一座深山，見到一位父老，鬚髮都皓然如雪，坐在一張胡床上。他身邊有十來人，其中一人引王猛進來拜見父老。白髮父老說：“王公為何來拜我！”便付給他畚箕所值的十倍價錢，然後讓人送他出去。王猛出去之後，回頭一看，只有一座高山而已。
王猛相貌英俊魁偉。他博學多才，尤其喜好兵書。他態度嚴謹持重，氣度雄遠，因為不屑於考慮細瑣的小事，也不和一般人打交道，所以浮華的人士都看不起並譏笑他。王猛悠然自得，不以為懷。他年輕時曾遊於鄴都，當時很少人能瞭解他的才識。只有徐統見到他感到十分驚奇，召他為功曹。王猛跑走不肯就任，便隱居在華陰山。他懷著佐世的大志，希望遇上龍顏的主人，收起羽翼等待時機，看到風雲後才肯動作。
王猛聽說桓溫入關，便披著粗布大衣前往見他，一邊抓身上的蝨子一邊高談當世的緊急事務，旁若無人。桓溫對他感到十分驚異，問道：“我奉天子的命令，率領十萬精銳來為百姓驅除殘賊，卻沒看到什麼三秦的豪傑來相見，這是什麼原因？”王猛說：“明公不遠千里，深入敵境。如今長安近在咫尺，而明公卻不肯渡過灞水。百姓不知道明公真實的意圖，所以不肯前來。”桓溫默然無以回應，只是徐徐地說道：“江東沒人能和先生相比！”便任命王猛為軍謀祭酒。
桓溫派桓衝與前秦丞相苻雄等人在白鹿原大戰，結果桓衝出師不利，將士陣亡了一萬多人。起初，桓溫指望搶收秦麥作為軍糧。然而秦人將麥子全割了，堅壁清野以待晉軍，桓溫軍隊因此缺乏糧食。
六月，桓溫遷徙關中三千多戶人家東歸。他還任命王猛為高官督護，想和他一道回到東邊。據說王猛回到華陰山諮詢他的師傅，師傅說：“你怎麼能和桓溫共事！你在這裡自然可以富貴，何必非要遠行！”王猛因此堅決推辭，不肯就任。
原來守衛灞城的前秦叛將呼延毒率領部眾一萬人跟從桓溫東歸。前秦太子苻萇等人跟隨在桓溫大軍後頭，不時騷擾攻擊他們。待到桓溫抵達潼關時，他的軍隊已經屢次失敗，傷亡和逃失的數以萬計。
桓溫駐兵灞上時，順陽太守薛珍曾勸桓溫直接進逼長安，桓溫不肯。薛珍便率領偏師獨自渡過灞水，頗有斬獲。比及桓溫退兵時，薛珍才回來，還標榜自己，在眾人面前大肆宣揚，自誇自己的勇敢，而把失敗歸咎於桓溫的持重。桓溫一怒之下把他殺了。
當初，桓溫自以為自己的雄姿和風度都可以和司馬懿以及劉琨等人相比。有人把他和王敦相比，桓溫還覺得很不高興。比及北伐回來後，在北方獲得一位能歌善舞的老婢。桓溫去訪問她，發現原來是劉琨當年的歌舞伎。她一見到桓溫，便情不自禁地哭了。桓溫問她原故，老婢答道：“明公長得很像劉司空。”桓溫非常高興，到外頭整理了衣冠，然後又叫老婢來問話。老婢說：“臉很像，就是薄了點；眼睛也很像，就是小了點；鬍鬚也很像，就是太紅了點；身材也很像，就是矮了點；聲音也很像，就是娘娘味多了點。”桓溫氣得不行，於是脫冠解帶，昏然而睡，連續幾天都悶悶不樂。
前秦丞相苻雄前去陳倉進擊司馬勳和王擢。司馬勳逃回到漢中，王擢則逃到略陽。
九月，桓溫伐秦回來，晉穆帝派侍中和黃門到襄陽去犒勞桓溫。於是桓溫伐秦，雖有藍田的勝利，最終卻無功而返。
再說姚襄背叛了東晉之後，於公元354年二月，派使者去投降了前燕。五月，江西流民郭敞等一千多人捉了東晉陳留內史劉仕後投降了姚襄。建康受到很大震動，朝廷便任命吏部尚書周閔為中軍將軍，進駐中堂；同時讓豫州刺史謝尚從歷陽回來保衛京師，加強長江的江防守備。
公元355年四月，姚襄的將佐部眾都是北方人，大家都勸姚襄北還。姚襄答應了，便率軍北上，自稱大將軍和大單于。五月，姚襄進攻在外黃的東晉冠軍將軍高季，但被高季打敗。不幸高季很快病故，姚襄於是收領了他流散的士卒，並加以撫卹，於是隊伍重新振作起來，接著進據許昌。
秋七月，朝廷任命吏部尚書周閔為左僕射。
有人跟會稽王司馬昱告密說：“武陵王司馬晞在宅第中大肆製作兵器，可能有非同尋常的陰謀。”司馬昱以前的太常王彪之說：“武陵王的志向，最多也就是趕著幾隻豬好玩而己。希望殿下靜下來想想，好平息這種無稽之談，讓這些謠言不再出現！”司馬昱聽從了他的勸告。
冬十月，朝廷任命豫州刺史謝尚為鎮西將軍，負責並、冀、幽三州，出鎮壽春。謝尚於是收羅音樂人才，並製作石磬，為朝廷準備太樂。江東之所以有鍾石的音樂，都是因為謝尚開始的。
公元356年初，桓溫因母親孔氏去世，上疏請求解職，想送葬到宛陵。朝廷下詔不許他辭職，追贈孔氏為臨賀太夫人，並授給她印綬，還派侍中去弔唁，派謁者去監護喪事。半個月之中，朝廷的使者來了八次，皇家的輕便馬車在路上絡繹不絕。二月，桓溫安葬了母親後又回來視事，便請求遷都洛陽，修復皇陵。他奏章上了有十多道，朝廷都不同意，只是又拜桓溫為征討大都督，負責司、冀二州的軍事，以討伐姚襄。
五月，姚襄準備進軍河東，打算奪取關中，於是從許昌出發到洛陽去攻打原來冉閔的部將周成。然而姚襄進攻洛陽，一個多月都無法攻克。
桓溫從江陵出發再次北伐，派督護高武進據魯陽，輔國將軍戴施進駐河上，自己率領舟師直逼許昌洛陽一帶。因為譙梁的水道已經打通，桓溫便請徐州和豫州的兵馬隨著淮水和泗水進入黃河。桓溫從江陵出發後，經過金墉城，見到年輕時自己擔任琅邪太守時所種的柳樹都已經有十圍那麼大了，感慨地說：“木猶如此，人何以堪！”便攀折一些柳樹的枝條，流下了眼淚。桓溫於是渡過淮泗，來到城北，和各位僚屬登上平乘樓。他瞭望著中原，嘆道：“導致神州陸沉，百年都城變為丘墟，王夷甫（王衍）等人不得不對此負責！”記室陳郡人袁宏說：“時運自有興廢，難道一定得是這些人的過錯？”桓溫變了臉嚴肅地說：“當年劉景升（三國劉表）有一隻千斤大牛，吃的芻豆要比平常的牛多出十倍。然而負重走遠路，卻不如一隻贏弱的母牛。魏武帝進入荊州後，把它殺了犒勞大軍。”口氣非常認真，在座的無不失色。
八月，桓溫來到伊水，姚襄撤了洛陽之圍，回軍抗拒晉兵。他把精銳部隊藏匿在伊水北面的樹林中，派使者跟桓溫說：“承蒙明公親自率領王師前來，姚襄如今準備歸降朝廷。希望明公命令三軍稍稍退卻，我將拜伏在路邊迎接明公。”桓溫跟使者說：“我自己前來收復中原，敬拜皇家山陵，從不干預姚君的事情。姚君如果想來隨時都可以前來。相見就在近處，何必麻煩派什麼使者！”
姚襄拒水而戰。桓溫軍隊結成陣容穩步推進，他親自身披鎧甲督戰。姚襄部眾大敗，陣亡了幾千人。姚襄帶領麾下幾千騎兵逃到洛陽的北山，當夜，老百姓拋棄妻兒跟隨姚襄逃亡的多達五千餘人。姚襄退據陽鄉，投奔他的又有四千多戶。姚襄勇而愛民，雖然屢戰屢敗，但只要百姓知道姚襄的所在，都立刻會扶老攜幼去投奔他。
桓溫軍中傳言說姚襄已經因重傷而死，許昌洛陽一帶落到桓溫手裡的的軍民，不管男女無不望北哭泣。姚襄往西退走，桓溫追趕不及。弘農人楊亮從姚襄那裡前來投奔，桓溫問他姚襄的為人，楊亮答道：“姚襄神采明朗，器宇非凡，可以和孫策相比，但比孫策更加雄武。”
周成帶領他的部眾出降，桓溫因此佔領了洛陽。桓溫駐軍在原來的太極殿前面，後又遷轉到金墉城。不久，桓溫拜謁各個皇陵，有毀壞的及時修復，併為各個皇陵安置看護官吏。桓溫又上表任命鎮西將軍謝尚負責司州的軍事，出鎮洛陽，但謝尚因為疾病無法上任。桓溫由於謝尚還沒來，便留下潁川太守毛穆之、督護陳午、河南太守戴施帶領二千人衛戍洛陽，保護山陵，遷徙投降的軍人三千多家到長江和漢江之間的地帶，然後帶著周成東歸。桓溫又派西陽太守滕畯從黃城出發，去討伐蠻賊文盧等人，同時派江夏相劉岵和義陽太守胡驥去討伐妖賊李弘，很快把他們都消滅了，並將首領們的首級送到京都。然而桓溫凱旋之後不久，司、豫、青、兗四州又再次陷落，不為東晉所有。
這年十一月，東晉徐州刺史荀羨聽說原來向他求救的鮮卑別部段龕已經失敗，只好退回到下邳，留下將軍諸葛攸和高平太守劉莊帶領三千人守衛琅邪；參軍譙國人戴逯和蕭鎋帶領二千人守衛泰山。當時，前燕陽城王慕容蘭帶著數萬部眾駐在汴城，成為邊境的禍害。荀羨從光水引汶水打通渠道，然後抵達東阿征伐慕容蘭。兩軍對陣，晉軍大敗燕軍並陣斬了慕容蘭。晉穆帝因功準備給荀羨封爵，但他堅決推辭不受。
朝廷下詔派遣兼司空散騎常侍車灌等人持節前往洛陽，負責修復那裡的五座皇陵。十二月，晉穆帝以及大臣們都身穿緦服（細麻布喪服，是五服中最輕的喪服），在建康的太極殿服喪三日。
司州都督謝尚因為疾病不能成行，朝廷便任命王廙的兒子丹楊尹王胡之代領其職。王胡之尚未動身謝尚就去世了。
這年，仇池公楊國的叔父楊俊殺了楊國自立。朝廷順水推舟，任命楊俊為仇池公。楊國的兒子楊安投奔前秦。
公元357年正月初一，晉穆帝成年加元服。太后下詔歸政，大赦，同時改元。太后遷居到崇德宮。八月，晉穆帝立皇后何氏。何後是原散騎侍郎廬江人何淮的女兒。十二月，朝廷任命太常王彪之為左僕射。
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