7月7日，華海藥業公佈消息稱，公司在對纈沙坦原料藥物生產工藝進行優化評估時，在未知雜質項下，發現並檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺（NDMA），根據相關動物實驗研究結果，NDMA具有基因毒性，被列為人類可疑化學致癌物。這一發現致使歐洲藥品管理局（EMA）召回了使用華海藥業生產原料的纈沙坦藥品。這一事件將公眾的眼球再次聚焦到藥品質量及安全性問題，纈沙坦這類在臨床應用非常成熟的降壓藥物也被推到了風口浪尖。這一事件對臨床的影響如何？臨床應如何看待這一事件？中國醫學科學院阜外醫院張宇清教授及復旦大學附屬華山醫院李勇教授發表了自己的觀點。
張宇清教授
積極表態，理性處理
纈沙坦是高血壓治療中非常重要的降壓藥物之一。此次“華海事件”的發生可以說再次敲響了“藥品質量與安全”的警鐘，所幸的是，我國絕大部分患者使用的是諾華製藥原研的纈沙坦（代文®），其並未受到該事件影響。對於“華海事件”，以下幾點思考與大家分享。
第一，對於製藥企業，應時刻將患者用藥安全放在首位，這是一條不可逾越的紅線，藥品質量永遠是最為核心的。沒有安全性保障，藥物療效無從談起。此次華海藥業生產的纈沙坦原料藥被檢測出基因毒性雜質NDMA，無疑對臨床醫生及患者用藥信心將會產生重大影響。
但應該強調的是，雖然此次的涉事企業為華海藥業，但其他生產纈沙坦這一類藥物的製藥企業不應“沉默”，持“事不關已”的態度。因為，對於臨床醫生和患者來說，所關注藥物的信息往往聚焦在藥物療效和其本身的安全性方面，對於藥物生產的原料及其生產工藝的關注較少，因此無從判斷目前哪種纈沙坦仍可信。
在“華海事件”發生後，做為纈沙坦的原研企業，諾華製藥第一時間向公眾發表聲明，明確表示諾華中國境內銷售的纈沙坦系列產品都不在此次歐盟召回名單中，指出其公司生產的纈沙坦及相關產品均為原研藥品，均統一使用諾華製藥生產的纈沙坦原料藥；並且向國家藥物評審中心遞交了相關資料明確聲明其原料中不含有NDMA。
究其原因，主要是因為諾華製藥的纈沙坦原料藥採用的合成工藝與此次被召回的華海製藥纈沙坦原料藥合成工藝完全不同，華海藥業纈沙坦原料藥產生NDMA的主要原因是工藝中應用了二甲基甲酰胺（DMF）作為反應溶劑，而諾華製藥生產的原研纈沙坦不使用該溶劑，故不會引入NDMA雜質。
這些聲明的發表無疑是臨床用藥的“定心丸”，在面對患者用藥諮詢時，臨床醫生也可跟患者說明其中原委，堅定患者的用藥信心。國內患者使用的諾華製藥的纈沙坦均為有質量保障的原研產品。
因此，也呼籲我國其他纈沙坦生產企業澄清原料藥來源，保證患者利益，做真正有責任感的企業。
第二，對於藥監部門，應加強對藥物質量與安全的監管，為臨床安全用藥把好關鍵的第一關。此次“華海事件”即是在華海藥業提供給歐洲市場的部分纈沙坦製劑的原料藥中，意外發現NDMA雜質，EMA因此發佈了召回公告。EMA表示將調查纈沙坦製劑中NDMA含量、對服用該藥患者的潛在影響，以及減少或消除未來公司供應的纈沙坦原料藥中該雜質的方法和措施。
因此，對於各國的藥監部門，應嚴格把好藥物質量關，讓臨床用藥的品質有保障。尤其是目前在開展國內仿製藥一致性評價的過程中，需關注的不僅僅是藥物的活性成份本身是否與原研藥物療效和安全性的一致，採用的輔料和生產工藝能否確保仿製藥的安全性也應是衡量的重要指標。
第三，對於臨床及患者用藥，仍應理性看待這一事件。通過此次事件，也使專業人士和患者認識到，原研藥和仿製藥不能簡單看成分，且生物學等效不等於臨床等效，藥物在體內的生物利用度及療效是非常複雜的過程，所以最關鍵的數據還是臨床研究的療效和安全性。諾華製藥原研纈沙坦做過多項長期、大規模高血壓、冠心病和腎臟病方面的臨床試驗，證明其療效和安全性。在中國上市也長達20年，至今沒有相關致癌的不良反應報道，也可以證明其在我國患者中應用的安全性。
目前在我國臨床所用的纈沙坦這一類藥物中，70%為諾華製藥原研的纈沙坦，因此，可以說絕大部分應用纈沙坦的患者並不會受到“華海事件”的影響。對於使用了應用華海藥業生產原料藥纈沙坦的患者，應尋求醫生的專業建議，換用具有品質保障的纈沙坦。
李勇教授
藥物的生命來自於藥物質量與安全性的保證
臨床用藥安全是醫療行業永恆的話題，“華海事件”對於行業來說，可以說是“壞事”，也可以是件“好事”。之所以說是“好事”，是因其增加了醫生和全社會對藥品原料藥質量的關注，更加堅定了使用有質量保證藥物的信心。事實上，藥物質量與安全性驗證的過程並不是一蹴而就的，而是貫穿在藥物的整個生命週期中。諾華製藥原研纈沙坦的質量與安全性驗證之旅值得纈沙坦類其他藥物借鑑。
目前公認，評價一種藥物臨床療效與安全性最精確的方法是多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，經嚴謹設計和嚴格按研究方案實施所得出的研究結果才能明確藥物與療效及不良事件之間的因果關係。對於需長期服用的藥物，還需在安慰劑對照的前提下觀察隨訪足夠數量的受試患者足夠長的時間，才能對藥物的安全性給出明確的回答。
2004年，評價纈沙坦對高血壓長期預後影響的大型臨床隨機對照研究（RCT）——VALUE研究發表於《柳葉刀》雜誌，其在包括中國在內的31個國家納入15245例＞50歲，至少有一種危險因素或心血管疾病（CVD）的高危高血壓患者，對比了以纈沙坦或氯氯地平為基礎的降壓治療對患者臨床預後的影響。隨訪觀察4.2年的結果證實了，纈沙坦在降低總體心血管事件方面與氨氯地平具有相似的保護作用，而在降低新發糖尿病及心衰風險方面則更具優勢。在這個大樣本的國際多中心臨床試驗的整個過程中，並未發現纈沙坦治療的高血壓人群中的腫瘤事件率有不同變化。
2010年公佈的NAVIGATOR研究是又一個大規模、多中心、隨機分組、安慰劑對照的臨床試驗。該研究結果發表於《新英格蘭醫學雜誌》，其對伴有CVD或CVD危險因素的糖耐量異常（IGT）人群（n=9306）中位隨訪5年的結果證實，在生活方式干預的基礎上，纈沙坦160 mg/d可有效降低坐位收縮壓及舒張壓、空腹血糖及餐後血糖，同時進一步降低新發糖尿病風險14%；在安全性方面，NAVIGATOR研究亦未發現在纈沙坦治療IGT人群中腫瘤事件率與安慰劑有不同。
以上兩項長期隨訪的大型RCT有力地證實了纈沙坦的長期療效及安全性，為這一原研藥物的臨床應用打下了堅實的基礎。
眾所周知，藥品上市前的臨床評價存在一定侷限性，每個藥品上市後需在臨床實際應用條件下，在更大樣本的人群中接受安全性的再考察。對慢性疾病長期治療的藥物而言，其安全性的更大考驗還來自於藥物上市後，在臨床上得到普遍應用過程中，所有患者和臨床醫師的經驗和監測。因為在臨床普遍應用過程中，藥物不僅僅用於RCT所選擇的那一類患者，還會用於伴發其他疾病或臨床狀態，臨床情形更加複雜的患者。如果藥物存在安全性的隱患，就會在上市後一個階段後逐步充分地顯露出來。因此，對藥物臨床安全性的評估，上市後不良事件監測是極其重要並且是不可或缺的一個環節。
諾華製藥原研的纈沙坦自從1996年上市以來，除RCT所呈現的安全性數據外，纈沙坦上市後不良反應的長期監測數據為其安全性提供了更加具有說服力的證據，在中國上市20年來，沒有致癌的相關不良反應報道（參見藥品說明書），這也強有力地說明了纈沙坦與腫瘤沒有相關性。
除此外，在良好降壓療效及安全性的基礎上，諾華製藥原研的纈沙坦還表現出了卓越的心臟保護作用。基於2001年Val-HeFT研究及2003年VALIANT研究的結果，纈沙坦成為了唯一擁有美國食品藥物管理局（FDA）批准心衰和心肌梗死後適應證的血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB）。在這一系列嚴格考察纈沙坦治療嚴重CVD的療效和安全性的RCT中，一致顯示了纈沙坦強大的心血管保護效果以及令人信服的安全性。
與原研的專利藥不同，纈沙坦仿製藥的療效與安全性仍有待驗證。由於專利藥和仿製藥的生產工藝是不同的，生產工藝也是機密，沒有那麼容易被模仿。簡單來說就是不同的化學反應最終可得到相同的結果，但原研走了一條路，仿製藥走的是另一條。而且即便仿製出來，藥物的純度、雜質都有一定差別；再加上輔料的差別，導致最後出來的仿製藥藥效和原研藥差別巨大。因此，目前國家要求仿製藥要做一致性評價，但這也只是能證明其與參比藥物的生物等效性。儘管如此，目前國內很多家藥企所生產的仿製藥均尚未通過一致性評價。
質量與安全性是藥物持久生命力的根基，在這一方面不容有任何紕漏。也正是由於諾華製藥原研的纈沙坦在臨床表現出良好的降壓療效、安全性及心臟保護作用，得到了臨床醫生及患者的信賴，在高血壓管理中得到了廣泛的應用，讓患者可安心用藥。因此，這近20年來，諾華製藥原研纈沙坦一直是我國臨床醫師和患者降壓藥物中纈沙坦類藥物的主要選擇。
— THE END —
閱讀更多 壹生 的文章
