7月7日，华海药业公布消息称，公司在对缬沙坦原料药物生产工艺进行优化评估时，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA），根据相关动物实验研究结果，NDMA具有基因毒性，被列为人类可疑化学致癌物。这一发现致使欧洲药品管理局（EMA）召回了使用华海药业生产原料的缬沙坦药品。这一事件将公众的眼球再次聚焦到药品质量及安全性问题，缬沙坦这类在临床应用非常成熟的降压药物也被推到了风口浪尖。这一事件对临床的影响如何？临床应如何看待这一事件？中国医学科学院阜外医院张宇清教授及复旦大学附属华山医院李勇教授发表了自己的观点。
张宇清教授
积极表态，理性处理
缬沙坦是高血压治疗中非常重要的降压药物之一。此次“华海事件”的发生可以说再次敲响了“药品质量与安全”的警钟，所幸的是，我国绝大部分患者使用的是诺华制药原研的缬沙坦（代文®），其并未受到该事件影响。对于“华海事件”，以下几点思考与大家分享。
第一，对于制药企业，应时刻将患者用药安全放在首位，这是一条不可逾越的红线，药品质量永远是最为核心的。没有安全性保障，药物疗效无从谈起。此次华海药业生产的缬沙坦原料药被检测出基因毒性杂质NDMA，无疑对临床医生及患者用药信心将会产生重大影响。
但应该强调的是，虽然此次的涉事企业为华海药业，但其他生产缬沙坦这一类药物的制药企业不应“沉默”，持“事不关已”的态度。因为，对于临床医生和患者来说，所关注药物的信息往往聚焦在药物疗效和其本身的安全性方面，对于药物生产的原料及其生产工艺的关注较少，因此无从判断目前哪种缬沙坦仍可信。
在“华海事件”发生后，做为缬沙坦的原研企业，诺华制药第一时间向公众发表声明，明确表示诺华中国境内销售的缬沙坦系列产品都不在此次欧盟召回名单中，指出其公司生产的缬沙坦及相关产品均为原研药品，均统一使用诺华制药生产的缬沙坦原料药；并且向国家药物评审中心递交了相关资料明确声明其原料中不含有NDMA。
究其原因，主要是因为诺华制药的缬沙坦原料药采用的合成工艺与此次被召回的华海制药缬沙坦原料药合成工艺完全不同，华海药业缬沙坦原料药产生NDMA的主要原因是工艺中应用了二甲基甲酰胺（DMF）作为反应溶剂，而诺华制药生产的原研缬沙坦不使用该溶剂，故不会引入NDMA杂质。
这些声明的发表无疑是临床用药的“定心丸”，在面对患者用药咨询时，临床医生也可跟患者说明其中原委，坚定患者的用药信心。国内患者使用的诺华制药的缬沙坦均为有质量保障的原研产品。
因此，也呼吁我国其他缬沙坦生产企业澄清原料药来源，保证患者利益，做真正有责任感的企业。
第二，对于药监部门，应加强对药物质量与安全的监管，为临床安全用药把好关键的第一关。此次“华海事件”即是在华海药业提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中，意外发现NDMA杂质，EMA因此发布了召回公告。EMA表示将调查缬沙坦制剂中NDMA含量、对服用该药患者的潜在影响，以及减少或消除未来公司供应的缬沙坦原料药中该杂质的方法和措施。
因此，对于各国的药监部门，应严格把好药物质量关，让临床用药的品质有保障。尤其是目前在开展国内仿制药一致性评价的过程中，需关注的不仅仅是药物的活性成份本身是否与原研药物疗效和安全性的一致，采用的辅料和生产工艺能否确保仿制药的安全性也应是衡量的重要指标。
第三，对于临床及患者用药，仍应理性看待这一事件。通过此次事件，也使专业人士和患者认识到，原研药和仿制药不能简单看成分，且生物学等效不等于临床等效，药物在体内的生物利用度及疗效是非常复杂的过程，所以最关键的数据还是临床研究的疗效和安全性。诺华制药原研缬沙坦做过多项长期、大规模高血压、冠心病和肾脏病方面的临床试验，证明其疗效和安全性。在中国上市也长达20年，至今没有相关致癌的不良反应报道，也可以证明其在我国患者中应用的安全性。
目前在我国临床所用的缬沙坦这一类药物中，70%为诺华制药原研的缬沙坦，因此，可以说绝大部分应用缬沙坦的患者并不会受到“华海事件”的影响。对于使用了应用华海药业生产原料药缬沙坦的患者，应寻求医生的专业建议，换用具有品质保障的缬沙坦。
李勇教授
药物的生命来自于药物质量与安全性的保证
临床用药安全是医疗行业永恒的话题，“华海事件”对于行业来说，可以说是“坏事”，也可以是件“好事”。之所以说是“好事”，是因其增加了医生和全社会对药品原料药质量的关注，更加坚定了使用有质量保证药物的信心。事实上，药物质量与安全性验证的过程并不是一蹴而就的，而是贯穿在药物的整个生命周期中。诺华制药原研缬沙坦的质量与安全性验证之旅值得缬沙坦类其他药物借鉴。
目前公认，评价一种药物临床疗效与安全性最精确的方法是多中心随机、双盲、安慰剂对照临床试验，经严谨设计和严格按研究方案实施所得出的研究结果才能明确药物与疗效及不良事件之间的因果关系。对于需长期服用的药物，还需在安慰剂对照的前提下观察随访足够数量的受试患者足够长的时间，才能对药物的安全性给出明确的回答。
2004年，评价缬沙坦对高血压长期预后影响的大型临床随机对照研究（RCT）——VALUE研究发表于《柳叶刀》杂志，其在包括中国在内的31个国家纳入15245例＞50岁，至少有一种危险因素或心血管疾病（CVD）的高危高血压患者，对比了以缬沙坦或氯氯地平为基础的降压治疗对患者临床预后的影响。随访观察4.2年的结果证实了，缬沙坦在降低总体心血管事件方面与氨氯地平具有相似的保护作用，而在降低新发糖尿病及心衰风险方面则更具优势。在这个大样本的国际多中心临床试验的整个过程中，并未发现缬沙坦治疗的高血压人群中的肿瘤事件率有不同变化。
2010年公布的NAVIGATOR研究是又一个大规模、多中心、随机分组、安慰剂对照的临床试验。该研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，其对伴有CVD或CVD危险因素的糖耐量异常（IGT）人群（n=9306）中位随访5年的结果证实，在生活方式干预的基础上，缬沙坦160 mg/d可有效降低坐位收缩压及舒张压、空腹血糖及餐后血糖，同时进一步降低新发糖尿病风险14%；在安全性方面，NAVIGATOR研究亦未发现在缬沙坦治疗IGT人群中肿瘤事件率与安慰剂有不同。
以上两项长期随访的大型RCT有力地证实了缬沙坦的长期疗效及安全性，为这一原研药物的临床应用打下了坚实的基础。
众所周知，药品上市前的临床评价存在一定局限性，每个药品上市后需在临床实际应用条件下，在更大样本的人群中接受安全性的再考察。对慢性疾病长期治疗的药物而言，其安全性的更大考验还来自于药物上市后，在临床上得到普遍应用过程中，所有患者和临床医师的经验和监测。因为在临床普遍应用过程中，药物不仅仅用于RCT所选择的那一类患者，还会用于伴发其他疾病或临床状态，临床情形更加复杂的患者。如果药物存在安全性的隐患，就会在上市后一个阶段后逐步充分地显露出来。因此，对药物临床安全性的评估，上市后不良事件监测是极其重要并且是不可或缺的一个环节。
诺华制药原研的缬沙坦自从1996年上市以来，除RCT所呈现的安全性数据外，缬沙坦上市后不良反应的长期监测数据为其安全性提供了更加具有说服力的证据，在中国上市20年来，没有致癌的相关不良反应报道（参见药品说明书），这也强有力地说明了缬沙坦与肿瘤没有相关性。
除此外，在良好降压疗效及安全性的基础上，诺华制药原研的缬沙坦还表现出了卓越的心脏保护作用。基于2001年Val-HeFT研究及2003年VALIANT研究的结果，缬沙坦成为了唯一拥有美国食品药物管理局（FDA）批准心衰和心肌梗死后适应证的血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）。在这一系列严格考察缬沙坦治疗严重CVD的疗效和安全性的RCT中，一致显示了缬沙坦强大的心血管保护效果以及令人信服的安全性。
与原研的专利药不同，缬沙坦仿制药的疗效与安全性仍有待验证。由于专利药和仿制药的生产工艺是不同的，生产工艺也是机密，没有那么容易被模仿。简单来说就是不同的化学反应最终可得到相同的结果，但原研走了一条路，仿制药走的是另一条。而且即便仿制出来，药物的纯度、杂质都有一定差别；再加上辅料的差别，导致最后出来的仿制药药效和原研药差别巨大。因此，目前国家要求仿制药要做一致性评价，但这也只是能证明其与参比药物的生物等效性。尽管如此，目前国内很多家药企所生产的仿制药均尚未通过一致性评价。
质量与安全性是药物持久生命力的根基，在这一方面不容有任何纰漏。也正是由于诺华制药原研的缬沙坦在临床表现出良好的降压疗效、安全性及心脏保护作用，得到了临床医生及患者的信赖，在高血压管理中得到了广泛的应用，让患者可安心用药。因此，这近20年来，诺华制药原研缬沙坦一直是我国临床医师和患者降压药物中缬沙坦类药物的主要选择。
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