在云南宣布独立后，12月26日，护国军的第一军总司令部就在昆明的八省会馆正式成立了。第一军虽然是云南护国军的主力部队，但是满打满算，总共的兵力也不过就三个旅，大约九千多人。装备更是落伍，就一、二支队的装备算是精良，其他支队大部分都是旧式的枪支，甚至还有没有枪的士兵。
按照蔡锷的战略目标，是首先夺取西川。这是他跟梁启超在天津密谋后定下来的。四川的地理位置也利于和袁世凯长期抗衡。这个战略计划也得到了唐继尧、罗佩金等多数滇军将领的赞同和支持。
关于行军路线，蔡锷主张先取重庆，截断长江的水路，防止袁世凯通过长江水路派兵入川，占据重庆后再图谋成都。由蔡锷亲率赵又新、顾品珍的二、三梯团从永宁取泸州，然后东下重庆；左翼部队是由刘云峰的第一梯团出昭通，取叙州，占领川南，伺机进攻成都。右翼由戴戡回到贵州联络护军使刘显世，驱逐巡按使龙建章后带领黔军出綦江，会攻重庆。
在总司令部成立后，各个部队分路向四川出发。由于部队都分驻在各地，相距比较远，事前也没有充分的准备，交通不便，出师先后延续了一个月的时间。加上过早的宣布独立，为以后的占据带来了十分不利的影响。
蔡锷在兵力不充分的情况下，提前于1月16日向四川的泸州进军。为了避免“滇川交恶”的悲剧重演，蔡锷还特地发布了《谕四川同胞文》等一系列的告示，这些措施和举动争取到了四川省人民的支持，为了瓦解敌军，推动护国战争的发展起到了积极的作用。
在蔡锷出发的时候，左翼刘云峰两支队已经进驻了川南镇守使驻防的新场附近。在1月17日，首战告捷，把敌人逼退到了燕子坡。接着刘云峰绕道许堰袭击敌军后路，接连攻克了许多城镇。刘云峰的部队一路高歌猛奏，在21日的晚上10点左右，刘云峰进驻叙州，取得了护国战争的第一个重大胜利。
在叙州失守后，四川将军陈宧悬赏五十万命令冯玉祥带领第十六混成旅的两个营从泸州出发进攻叙东，伍祥祯回攻叙北，朱登五带汉军攻击叙西，又从泸州调派两个营攻击叙南，想要趁着护国军脚跟没扎稳的时候夺回叙州。经过几番激战，冯玉祥的部队被击杀、俘虏、溺毙无数，冯玉祥带着残军远遁；伍祥祯的部队被击溃；南路见东、北两路惨败，不战而退；西路朱登五被刘云峰分兵包抄，亡命逃奔三十里。
左翼节节胜利，中路也迅速向泸州进军。和川军师长刘存厚共同约定，滇军和川军假装对垒，刘存厚诈败，滇军追击，等到了泸州，二军合一，只取泸州。尽管蔡锷等人做了周密的掩护，但是刘存厚的电讯被人截获，泸州已经戒严。无奈之下，刘存厚只能提前宣布起义，巧取泸州的计划也宣告破产。
巧取不成，只能强攻，与刘存厚合兵后，强攻蓝田坝，仅用半个小时就占领了蓝田坝和月亮岩，接着占领了大龙山和罗汉场一带，完成对泸州的合围。
但是贵州本应该和云南同时宣布独立，贵州护军使刘显世在云南宣布独立前夕也表示赞同。但是贵州因为地理位置关系，宣布独立要比云南困难的多，一旦宣布独立就要面对汤芗铭和陈宧的夹攻，而且贵州的兵力不足云南的三分之二。巡按使龙建章借助梁士诒的关系势力完全控制着贵州的交通机关，最终导致贵州没办法和云南同时宣布独立。
虽然贵州没能和云南一起宣布独立，但是早”已有义不反顾只决心矣“，到了1916年1月中，刘显世归附云南的心思早就路人皆知了，龙建章见势不妙借着出巡的理由逃离了贵州。待到戴戡到达贵阳后，刘显世宣布贵州响应云南独立。
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