美国医学会杂志(JAMA)2013年发表的文章显示,目前成年中国人糖尿病发病率为11.6%,而其中绝大部分为2型糖尿病,需要新的治疗手段进行全面管理。目前一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分解代谢而起作用的口服降糖药物——二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制剂,已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。其不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似,而且还具有不增加患者体重,降低患者低血糖风险,修复胰岛和保护心血管等优点。市场上陆续上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。鉴于西格列汀(Sitagliptin)是全球第一个获得批准的DPP-4抑制剂,已拥有上市7 年的临床应用经验,本文将以西格列汀为代表,根据以往研究的文献资料,并结合本人的临床实践经验,综合评估DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位。
DPP-4抑制剂的降糖疗效
作为最新一代口服降糖药物,已有大量临床数据显示,无论患者病程长短和采用何种治疗方案,DPP-4抑制剂全程有效降糖,并且对亚洲人群其降糖疗效更优。
西格列汀上市已久,大量临床双盲试验结果显示其降糖效果显著,单药治疗与安慰剂相比,糖化血红蛋白(HbA1c)较基线下降1%左右,辅助其他药物联合治疗相对安慰剂来说也效果明显(表1)。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的联合治疗适应症有与二甲双胍的固定复方,与磺脲类联用,与TZD联用,与磺脲类和二甲双胍三药联用以及与胰岛素联合治疗。
2、与其他降糖药比较
Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验,患者分别经西格列汀(100mg)或者二甲双胍(2000mg)治疗24周,结果显示两组HbA1c 降幅(分别为0.43%和0.57%)和达标率(分别为69%和76%)差异无统计学意义。在西格列汀(50mg,每日1次)与伏格列波糖(0.2mg,每日 3次)头对头的对比研究中,Iwamoto 等发现西格列汀组HbA1c的降幅(0.7%)显著大于伏格列波糖组(降幅为0.3%)。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖,可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研究中,Arechavaleta 等在二甲双胍的基础上分别给予患者西格列汀(100mg,每日1次)或者格列美脲(1~6mg/d)进行治疗,经过30周的随访发现,两组患者HbA1c水平较基线降幅差异无统计学意义(0.47%对0.54%),同时与格列美脲组比较,西格列汀组的低血糖发生率显著降低(7%对22%,P<0.01),增重风险更低(-0.8kg对1.2kg,P< 0.01)。
3、亚洲2型糖尿病患者降糖疗效
同一种降糖药物对不同人类种群的疗效往往会有一定差异。2013年Kim等发表的一篇有关西格列汀22 项研究的荟萃分析显示,西格列汀的降糖作用在亚洲人群中强于其他种族, HbA1c降幅更大(0.92%对 0.65%),而且在亚洲患者中耐受性良好,体重改变及其他不良反应发生率较安慰剂组差异无统计学意义。
DPP-4抑制剂的优势降糖机制
传统口服降糖药物除了降低血糖这一正面作用之外,常常会导致体重增加,低血糖,胃肠道不适,以及易骨折和充血性心力衰竭等多种毒副反应,而DPP-4抑制剂却能够降低这些风险。除此之外,大量临床研究表明DPP-4抑制剂能够增加胰岛素分泌,降低胰高血糖素水平,起到双激素调控作用,同时对胰岛β细胞的缺陷具有修复功能,从而达到标本兼治的效果。
1、DPP-4抑制剂降糖幅度与传统药物相当,但无体重增加和低血糖风险
体重增加和低血糖是患者降糖治疗中的两大困惑,一旦发生,可不同程度地抵消降糖治疗的真正获益。大多数糖尿病药物在使用时均可产生体重增加的不良反应。由于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有降低食欲的作用,故DPP-4抑制剂所导致的GLP-1水平增高可能使患者食欲降低,故此对患者体重没有不利影响。事实上,临床实践结果也证实了这一点。2010年Phung等进行了一项从1950~2010年27种临床非胰岛素降糖药物联合二甲双胍随机对照研究的荟萃分析,结果显示各类药物降糖疗效总体相似,但是DPP-4抑制剂不增加患者体重,其低血糖风险也较低。2012年Scott等对西格列汀和其他药物进行了对照研究,入选的743 例患者被随机分为安慰剂组、西格列汀组(5、12.5、25和50mg,每日2次)和格列吡嗪组(5~ 20mg/d),治疗12周后,用药组的HbA1c水平下降,格列吡嗪组体重增加了7.1%,而西格列汀组与安慰剂组相比未出现体重增加等不良反应,耐受性良好。在一项针对二甲双胍血糖控制不佳患者的研究中,Arechavaleta等证明,加用西格列汀(100mg,每日1次)与加用格列美脲(1~6mg/d)的受试者HbA1c降幅相当,但西格列汀组患者的体重减轻且低血糖发生率更低。事实证明,西格列汀联合二甲双胍控制血糖具有安全,高效的特点,甚至采用这一方案作为糖尿病的起始治疗的合理性也已经被部分临床研究证实。
2、DPP-4抑制剂降糖的双激素调控机制
2型糖尿病进展的一个重要原因是胰岛功能的进行性衰退,主要是指胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和A细胞胰高血糖素分泌过高所造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调。1995年英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS )调查发现,即便启动了药物治疗,2型糖尿病病情依然会随着胰岛β细胞功能的衰竭而恶化。因此完善的治疗方案不应仅仅针对降低血糖本身,还应该兼顾胰岛的功能改善,从而阻断2型糖尿病病情的进展。2013年Alba等研究发现,西格列汀(100mg,每日1次)在短期内达到降糖效果的同时,还(单独或与吡格列酮协
同作用)能增强胰岛β细胞对高血糖的反应能力,同时降低餐后胰高血糖素水平。另外,利用2型糖尿病大鼠模型,Maiztegui等发现西格列汀能够增加糖尿病大鼠的胰岛素分泌,降低其胰高血糖素的分泌水平。
3、DPP-4抑制剂能改善胰岛功能起到标本兼治的效果
Maiztegui等对西格列汀延缓糖尿病进程机制进行深入研究时发现,西格列汀通过延缓胰岛β细胞的凋亡来上调其在胰岛中的比例,同时抑制胰岛A细胞的增殖,从而起到双重激素调控功能,并最终有效缓解患者的糖尿病进展。2009年Riche等进行了一项荟萃分析比较了西格列汀与安慰剂对β细胞功能的影响,其中11项研究,共3039例2型糖尿病,以稳态模型Β细胞功能指数(HOMA-β)来表征;另外8项研究,共 2325例,以胰岛素原胰岛素比值(PI/IR)为指标。其结果显示,与安慰剂相比,西格列汀治疗能够将 HOMA-β提高12.03%,将PI/IR值降低0.06。由此可见,西格列汀是一种既能够长期降低血糖水平,又能够切实改善胰岛β细胞功能的,“标本兼治”的优质降糖药物。更为重要的是,最近针对中国人群的为期1年的随访研究表明,在新发病的成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者中,西格列汀能够有效地保护β细胞功能。
DPP-4抑制剂对心血管的改善保护作用及可能机制临床经验证明,西格列汀可以降低2型糖尿病患者心血管事件的发生率。该药可通过减少体重增加、保护血管内皮细胞、减少血糖波动、降低血压、改善血脂、减少炎症反应和氧化应激等多方面作用,对心血管系统产生一定的保护作用。
1、DPP-4抑制剂对体重的影响
体重增加是心血管疾病的一个重要致病因素,这一观点已经为广泛地接受了。而西格列汀在防止2型糖尿病患者体重增加和几乎没有低血糖方面前文已有较详细的论述,此处不再赘述。
2、DPP-4抑制剂避免了体重增加和低血糖对心血管系统不良影响
DPP-4抑制剂通过阻断DPP-4对GLP-1的降解可以升高体内GLP-1的水平。临床初步资料显示GLP-1可以降低餐后血管内皮细胞的氧化压力并改善内皮细胞的功能。另外,有关西格列汀对心血管保护机制的研究发现,西格列汀能够抑制SDF-1的降解增加其浓度,进而促进内皮祖细胞的动员、迁移和归巢,促进血管内皮修复。因此目前认为西格列汀主要是通过抑制GLP-1和SDF-1的降解,来促进血管生成发挥心血管保护效应。
DDP—抑制剂对血糖波动的影响
2013年Barbieri等发表的一项12周前瞻性、随机、不设盲的平行试验设计的临床研究,共纳入90例2型糖尿病患者,对DPP-4抑制剂通过降低血糖波动而减少氧化应激和炎症效应进行了分析。结果表明西格列汀(100mg,每日1次)或维格列汀(50mg,每日2次)治疗均可导致颈动脉内膜中层厚度(IMT)的显著降低。经过3个月的治疗,IMT的降低与平均血糖波动幅度(MAGE)的变化显著相关,而与HbA1c的变化不相关。经过对已知的心血管风险因子的校正,仅MAGE的变化和血浆LDL水平是IMT降低的独立预测因子。结果还发现MAGE的变化、IMT的变化和空腹、餐间炎症评分和血浆硝基酪氨酸水平之间显著相关。研究因此得出结论认为,DPP-4抑制剂可降低血糖波动,并且很可能通过减轻炎症和氧化应激预防2型糖尿病患者动脉粥样硬化的进展。
4、DPP-4抑制剂对血压的影响
2011年Pacheco等对自发性高血压大鼠血压进行西格列汀(40mg/kg,每天2次)治疗的研究,8d后测量西格列汀组和对照组的收缩压,结果显示与对照组相比[(123±5) mmHg],西格列汀组的血管收缩压[(103 ±3)mmHg]显著下降。深入研究西格列汀导致血压下降的机制发现,该药能增加累积尿流和尿钠排出,并抑制肾脏近端小管微绒毛上Na/H 交换离子亚型3(NHE3)的活性及表达。日本一研究小组也发现,西格列汀能明显降低2型糖尿病患者的收缩压,其原因可能与GLP-1能够减少钠盐的摄入及增加尿钠的排出有关。
5、DPP-4抑制剂对血脂的影响
越来越多的临床研究显示,DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的血脂异常有改善作用。2014年Derosa等进行了一项共纳入205例2型糖尿病患者,为期2年的随机双盲对照试验,分别给予患者西格列汀(100mg/d)和安慰剂。结果显示西格列汀使总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别降低13.3%、32.3%和20.4%,可明显改善患者的血脂。另外一项Tremblay等进行的双盲实验,共纳入36 例2型糖尿病患者分别给予西格列汀(100mg/d)或者安慰剂,6周后进行脂质餐负荷试验,结果显示西格列汀组能显著降低餐后脂蛋白水平,同时TG及LDL-C也有不同程度的下降,这表明西格列汀能够改善糖尿病患者的血脂水平。
6、DPP-4抑制剂对炎症因子的影响
由多种炎症因子参与的炎症反应常常活跃于糖尿病患者的血管、脂肪组织以及胰岛组织中。临床研究显示,西格列汀有降低患者炎症反应的作用。2013年Satoh-Asahara等通过一项纳入48例2型糖尿病患者(分成西格列汀组和非治疗组,各24例)的临床研究发现,经过3个月的治疗,西格列汀可以显著降低空腹血糖以及多种炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A(SAA-LDL),并且可以升高抗炎活性因子白介素-10的水平。
7、DPP-4抑制剂与氧化应激
氧化应激是指机体受到外界刺激而导致体内自由基过多而产生的负面作用,一般是由线粒体呼吸链中氧自由基过多引起。2004年Kowluru等提出氧化应激与糖尿病并发症的发生密切相关,其中8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)和超氧化物歧化酶(SOD)主要参与这一过程。但是有研究表明西格列汀能够提高这些超氧化物歧化酶的活性,有效清除自由基,对肾脏起到很好的保护作用。2011年 Vaghasiya等通过研究,发现西格列汀可抑制大鼠肾组织黄嘌呤氧化酶(XO)和丙二醛(MDA)的活性,从而提高肾组织的过氧化氢酶(CAT)和SOD的活性。这些研究表明西格列汀能够通过抑制自由基产生和加速自由基清除来减少氧化应激反应的发生,从而保护肾脏降低相关并发症的发生。
DPP-4抑制剂能降低糖尿病相关并发症发生率
与糖尿病相关的并发症主要包括:足部坏疽、肾功能衰竭、尿毒症、视力模糊、失明、心脑血管病变等。这些并发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素,其病理基础主要是对应器官的血管粥样硬化病变。临床实践表明,西格列汀能降低糖尿病相关并发症的发生率。
1、心血管病安全性的证据
2012年Patil等发表的一项荟萃分析结果显示，与其他口服降糖药相比，DPP-4抑制剂的心血管安全性更高。而且在同类药物中,西格列汀比沙格列汀、阿格列汀和维格列汀有更大潜在心血管获益。西格列汀的这一特点可能与其增加斑块稳定性、减少斑块炎症反应,改善脂蛋白水平和提高左室射血分数等有益作用相关。2013年Engel等发表的一项荟萃分析纳入3项西格列汀与磺脲类药物比较的随机双盲临床研究,结果显示西格列汀组2型糖尿病患者的心血管事件发生率显著降低。最近的一项囊括25个临床研究,包含14000 多个受试患者的分析表明,西格列汀不增加心血管事件,相比磺脲类药物具有更好的心血管安全性。一项评价沙格列汀对心血管系统影响的大型临床研究(SAVOR-TIMI53)纳入了伴有显著心血管危险因素的糖尿病患者,采用沙格列汀或安慰剂治疗,中位随访时间为2.1年。另一项评价阿格列汀对心血管事件临床结局的大型临床研究(EX-AMINE)纳入了近期内有急性心肌梗死或不稳定型心绞痛须住院治疗的糖尿病患者,随机分组采用阿格列汀或安慰剂治疗,中位治疗时间533d。两项研究的结果显示,沙格列汀治疗组或阿格列汀治疗组心梗或心血管死亡的发生率与安慰剂组比较均未发现差异。但是SAVOR研究也发现沙格列汀治疗组因心力衰竭的入院率有小幅增加,但差异具有统计学意义。与此同时,一项旨在评估西格列汀心血管安全性的大型临床实验研究(TECOS)正在包括中国在内的全球38个国家进行,相信TECOS的结果将会对为评估西格列汀的心血管安全性提供更全面深入的循证医学数据。
2、微血管并发症改善的证据糖尿病患者的微血管病变风险明显高于普通人群,这主要与高血糖所导致的血管内皮细胞受损和继发的动脉粥样硬化有关。有研究表明GLP-1具有降血压、舒张血管及内皮保护功能。DPP-4抑制剂能够降低GLP-1的降解,促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌。2012年Liu等通过研究高血压大鼠对西格列汀的反应,证明了西格列汀能够改善肾动脉的内皮功能紊乱。2013年Xu等的研究也发现西格列汀能够通过GLP-1依赖性和非依赖性途径来改善血管内皮功能,延缓动脉粥样硬化。
3、减少骨折发生的证据
2型糖尿病患者常有比正常人高的骨折风险。Kyle等文章表明,在高脂饲料喂养的小鼠模型中,西格列汀能显著提高其椎体以及体积骨密度以及母鼠的骨小梁结构。最新的临床实验研究也表明,对于西格列汀具有一定的改善绝经后2型糖尿病妇女骨代谢的作用,而这一作用是二甲双胍所不具备的。
糖尿病患者在进行降糖治疗时需要考虑到患者的体质和药物使用的风险,临床经验表明,西格列汀对特殊人群的治疗具有潜在的优势。
1、老年2型糖尿病患者
老年2型糖尿病患者低血糖发生率高,未被发现的低血糖事件往往导致多种严重后果,如认知损伤、跌倒、住院等。尤其对于已经发生认知损伤、营养障碍、同时服用多种药物及刚出院或住老人院的老年2型糖尿病患者,低血糖发生率更高。使用强化胰岛素或长效磺脲类药物的老年患者低血糖发生率也偏高。许多临床研究显示,对于上述低血糖高危患者以及降糖不达标且对降糖药物产生耐药性的老年患者,西格列汀可作为二线甚至一线备选药物。有证据表明,西格列汀对于HbA1c基线较高(≥9%)的老年糖尿病患者有良好的效果(糖化血红蛋白降低1.6%)。而最近出版的中国老年糖尿病诊疗措施专家共识也把DPP4抑制剂放到了一线地位。
2、肝功能不全
2型糖尿病患者在用西格列汀对2型糖尿病伴有轻中度肝功能不全的患者进行降糖治疗时,无需调节药物剂量。2009年Migoya等发表的一项开放性研究,共纳入10例平均年龄为55岁的中度肝功能不全患者和10名平均年龄为56岁的健康者。经整夜空腹后,受试者口服西格列汀100mg,并于24h内收集尿液,96h内采集血样进行检测,结果显示,在每个监测时间点,中度肝功能不全患者与健康受试者的西格列汀血浆浓度差异均无统计学意义。
3、肾功能不全
2型糖尿病患者现有的数据表明,西格列汀对肾功能没有不良影响,可适用于不同程度的肾功能不全的患者。Chan等通过研究发现,在中度肾功能不全中剂量减半、重度为1/4的情况下，西格列汀在达到良好降糖效果的同时,耐受良好,毒副反应较少。2013年在一项多国、双盲、随机、平行分组的研究中,研究者们对211例肾功能不全患者给予减量的西格列汀(中度肾功能不全者50mg,重度患者25mg)或格列吡嗪(2.5~20mg/d),治疗54周,结果显示西格列汀组HbA1c降幅与格列吡嗪组相似(-0.8%对-0.6%),但西格列汀组的低血糖及增重发生率更低(6.2%对17.0%,P=0.01;-0.6kg对1.2kg,P<0.01)。上述结果表明,对于肾功能不全的2型糖尿病患者,西格列汀能带来与格列吡嗪相似的降糖疗效,同时耐受性和安全性显著高于后者,显示了西格列汀对此类患者治疗的优越性。上述结论在另一项针对2型糖尿病伴晚期肾病患者的治疗研究中也得到了验证。
DPP-4抑制剂的药物安全性证据
实践证明,西格列汀配合饮食控制和运动,能够很好的改善2型糖尿病患者的血糖控制。上市前的临床研究显示,西格列汀可能导致超敏反应、皮疹、肝酶升高和上呼吸道感染等。目前临床上积累了许多关于西格列汀对超敏反应、过敏反应、血管神经性水肿、皮疹、胰腺炎、充血性心力衰竭以及药物相互作用影响的案例,现将这些信息归纳如下。
1、副反应
超敏反应罕见,过敏反应、血管神经性水肿、皮疹等反应仅见散发个案报导,如发生应及时停药。
2、对胰腺炎和胰腺癌的影响
有少量基于肠促胰素治疗后胰腺炎和胰腺癌风险增加的报告,但基于对大量随机对照临床数据的总结,并未发现这一问题。最近美国食品药品监督管理局发表声明,目前已有的证据不能证实DPP-4类药物和胰腺炎、胰腺癌的关系。
3、充血性心力衰竭的影响
关于西格列汀与心力衰竭关系的研究相对较少。脑钠肽(BNP)是一种脑内首次发现,心室主要合成和分泌的心脏内分泌激素,具有很强的利尿、利钠、降压扩血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经兴奋等作用。2012年Gomez等的研究发现在起搏诱导的心衰实验猪模型上,西格列汀组的猪,心率减慢,每搏输出量增加,表明西格列汀可以明显改善心衰后的心脏功能,而且他们还发现西格列汀可以提高外源性BNP的促肌肉收缩作用。由于相关的研究数据较少,因此后续对DPP-4抑制剂与心力衰竭关系的动物实验和临床研究还需深入的研究和探讨。
4、与其他药物相互作用的影响
许多数据显示西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用，因此目前认为西格列汀不会影响药物的肝脏代谢途径。在与其他类型的降糖药物联用研究中发现,西格列汀对其他药物,如二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀等,不存在具有显著意义的药代动力学影响,反而会起到更好的降糖治疗作用。与CYP3A4/5抑制剂联用体内研究表明,西格列汀不会CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用,同时体外的研究表明西格列汀不会抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或诱导CYP3A4。
小结
降糖疗效与控制患者糖尿病并发症是治疗2型糖尿病患者的临床管理要求。药物的选择使用需要在关注降糖作用的同时减少低血糖和体重增加的风险,保护和修复胰岛β细胞功能以延缓疾病进程,全面降低患者的心血管疾病风险,达到改善患者生活质量和预后的目标。DPP-4抑制剂就是一类比较符合上述要求的新型口服降糖药物。2014年美国糖尿病与欧洲糖尿病研究学会(ADA/EASD)联合颁布了2型糖尿病治疗管理立场声明,将DPP-4抑制剂正式写入治疗流程,并特别推荐DPP-4抑制剂作为避免低血糖和体重增加的治疗手段。2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)颁布了糖尿病综合治疗方案指南,其中指出对于Hb1Ac≥ 7.5%的患者,推荐使用二甲双胍联合DPP-4抑制剂等进行综合治疗,显示DPP-4抑制剂已经成为仅次于二甲双胍推荐地位的一线用药,同时在老年人中。2013年《中国糖尿病防治指南》推荐DPP-4抑制剂为二甲双胍之后的二线用药。西格列汀降糖疗效与传统药物相似,无低血糖和体重增加风险;可改善胰岛β细胞功能,修复受损胰岛,为2型糖尿病患者带来潜在的心血管获益;同时服用用简便,能够有效提高患者对降糖治疗的依从性。
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