美國醫學會雜誌(JAMA)2013年發表的文章顯示,目前成年中國人糖尿病發病率為11.6%,而其中絕大部分為2型糖尿病,需要新的治療手段進行全面管理。目前一類通過抑制體內胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分解代謝而起作用的口服降糖藥物——二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制劑,已經成為治療2型糖尿病的重要措施。其不僅在降糖療效方面與傳統降糖藥物相似,而且還具有不增加患者體重,降低患者低血糖風險,修復胰島和保護心血管等優點。市場上陸續上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。鑑於西格列汀(Sitagliptin)是全球第一個獲得批准的DPP-4抑制劑,已擁有上市7 年的臨床應用經驗,本文將以西格列汀為代表,根據以往研究的文獻資料,並結合本人的臨床實踐經驗,綜合評估DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的地位。
DPP-4抑制劑的降糖療效
作為最新一代口服降糖藥物,已有大量臨床數據顯示,無論患者病程長短和採用何種治療方案,DPP-4抑制劑全程有效降糖,並且對亞洲人群其降糖療效更優。
西格列汀上市已久,大量臨床雙盲試驗結果顯示其降糖效果顯著,單藥治療與安慰劑相比,糖化血紅蛋白(HbA1c)較基線下降1%左右,輔助其他藥物聯合治療相對安慰劑來說也效果明顯(表1)。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准的聯合治療適應症有與二甲雙胍的固定複方,與磺脲類聯用,與TZD聯用,與磺脲類和二甲雙胍三藥聯用以及與胰島素聯合治療。
2、與其他降糖藥比較
Aschner等進行了一項包括1050例2型糖尿病初始用藥患者的隨機雙盲對照實驗,患者分別經西格列汀(100mg)或者二甲雙胍(2000mg)治療24周,結果顯示兩組HbA1c 降幅(分別為0.43%和0.57%)和達標率(分別為69%和76%)差異無統計學意義。在西格列汀(50mg,每日1次)與伏格列波糖(0.2mg,每日 3次)頭對頭的對比研究中,Iwamoto 等發現西格列汀組HbA1c的降幅(0.7%)顯著大於伏格列波糖組(降幅為0.3%)。此外西格列汀的胃腸道不良反應顯著少於二甲雙胍和伏格列波糖,可用於二甲雙胍不耐受或療效不佳的2型糖尿病患者。在一項包括1035例2型糖尿病患者的臨床研究中,Arechavaleta 等在二甲雙胍的基礎上分別給予患者西格列汀(100mg,每日1次)或者格列美脲(1~6mg/d)進行治療,經過30周的隨訪發現,兩組患者HbA1c水平較基線降幅差異無統計學意義(0.47%對0.54%),同時與格列美脲組比較,西格列汀組的低血糖發生率顯著降低(7%對22%,P<0.01),增重風險更低(-0.8kg對1.2kg,P< 0.01)。
3、亞洲2型糖尿病患者降糖療效
同一種降糖藥物對不同人類種群的療效往往會有一定差異。2013年Kim等發表的一篇有關西格列汀22 項研究的薈萃分析顯示,西格列汀的降糖作用在亞洲人群中強於其他種族, HbA1c降幅更大(0.92%對 0.65%),而且在亞洲患者中耐受性良好,體重改變及其他不良反應發生率較安慰劑組差異無統計學意義。
DPP-4抑制劑的優勢降糖機制
傳統口服降糖藥物除了降低血糖這一正面作用之外,常常會導致體重增加,低血糖,胃腸道不適,以及易骨折和充血性心力衰竭等多種毒副反應,而DPP-4抑制劑卻能夠降低這些風險。除此之外,大量臨床研究表明DPP-4抑制劑能夠增加胰島素分泌,降低胰高血糖素水平,起到雙激素調控作用,同時對胰島β細胞的缺陷具有修復功能,從而達到標本兼治的效果。
1、DPP-4抑制劑降糖幅度與傳統藥物相當,但無體重增加和低血糖風險
體重增加和低血糖是患者降糖治療中的兩大困惑,一旦發生,可不同程度地抵消降糖治療的真正獲益。大多數糖尿病藥物在使用時均可產生體重增加的不良反應。由於胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)具有降低食慾的作用,故DPP-4抑制劑所導致的GLP-1水平增高可能使患者食慾降低,故此對患者體重沒有不利影響。事實上,臨床實踐結果也證實了這一點。2010年Phung等進行了一項從1950~2010年27種臨床非胰島素降糖藥物聯合二甲雙胍隨機對照研究的薈萃分析,結果顯示各類藥物降糖療效總體相似,但是DPP-4抑制劑不增加患者體重,其低血糖風險也較低。2012年Scott等對西格列汀和其他藥物進行了對照研究,入選的743 例患者被隨機分為安慰劑組、西格列汀組(5、12.5、25和50mg,每日2次)和格列吡嗪組(5~ 20mg/d),治療12周後,用藥組的HbA1c水平下降,格列吡嗪組體重增加了7.1%,而西格列汀組與安慰劑組相比未出現體重增加等不良反應,耐受性良好。在一項針對二甲雙胍血糖控制不佳患者的研究中,Arechavaleta等證明,加用西格列汀(100mg,每日1次)與加用格列美脲(1~6mg/d)的受試者HbA1c降幅相當,但西格列汀組患者的體重減輕且低血糖發生率更低。事實證明,西格列汀聯合二甲雙胍控制血糖具有安全,高效的特點,甚至採用這一方案作為糖尿病的起始治療的合理性也已經被部分臨床研究證實。
2、DPP-4抑制劑降糖的雙激素調控機制
2型糖尿病進展的一個重要原因是胰島功能的進行性衰退,主要是指胰島β細胞胰島素分泌缺陷和A細胞胰高血糖素分泌過高所造成的胰島素與胰高血糖素比例失調。1995年英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS )調查發現,即便啟動了藥物治療,2型糖尿病病情依然會隨著胰島β細胞功能的衰竭而惡化。因此完善的治療方案不應僅僅針對降低血糖本身,還應該兼顧胰島的功能改善,從而阻斷2型糖尿病病情的進展。2013年Alba等研究發現,西格列汀(100mg,每日1次)在短期內達到降糖效果的同時,還(單獨或與吡格列酮協
同作用)能增強胰島β細胞對高血糖的反應能力,同時降低餐後胰高血糖素水平。另外,利用2型糖尿病大鼠模型,Maiztegui等發現西格列汀能夠增加糖尿病大鼠的胰島素分泌,降低其胰高血糖素的分泌水平。
3、DPP-4抑制劑能改善胰島功能起到標本兼治的效果
Maiztegui等對西格列汀延緩糖尿病進程機制進行深入研究時發現,西格列汀通過延緩胰島β細胞的凋亡來上調其在胰島中的比例,同時抑制胰島A細胞的增殖,從而起到雙重激素調控功能,並最終有效緩解患者的糖尿病進展。2009年Riche等進行了一項薈萃分析比較了西格列汀與安慰劑對β細胞功能的影響,其中11項研究,共3039例2型糖尿病,以穩態模型Β細胞功能指數(HOMA-β)來表徵;另外8項研究,共 2325例,以胰島素原胰島素比值(PI/IR)為指標。其結果顯示,與安慰劑相比,西格列汀治療能夠將 HOMA-β提高12.03%,將PI/IR值降低0.06。由此可見,西格列汀是一種既能夠長期降低血糖水平,又能夠切實改善胰島β細胞功能的,“標本兼治”的優質降糖藥物。更為重要的是,最近針對中國人群的為期1年的隨訪研究表明,在新發病的成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者中,西格列汀能夠有效地保護β細胞功能。
DPP-4抑制劑對心血管的改善保護作用及可能機制臨床經驗證明,西格列汀可以降低2型糖尿病患者心血管事件的發生率。該藥可通過減少體重增加、保護血管內皮細胞、減少血糖波動、降低血壓、改善血脂、減少炎症反應和氧化應激等多方面作用,對心血管系統產生一定的保護作用。
1、DPP-4抑制劑對體重的影響
體重增加是心血管疾病的一個重要致病因素,這一觀點已經為廣泛地接受了。而西格列汀在防止2型糖尿病患者體重增加和幾乎沒有低血糖方面前文已有較詳細的論述,此處不再贅述。
2、DPP-4抑制劑避免了體重增加和低血糖對心血管系統不良影響
DPP-4抑制劑通過阻斷DPP-4對GLP-1的降解可以升高體內GLP-1的水平。臨床初步資料顯示GLP-1可以降低餐後血管內皮細胞的氧化壓力並改善內皮細胞的功能。另外,有關西格列汀對心血管保護機制的研究發現,西格列汀能夠抑制SDF-1的降解增加其濃度,進而促進內皮祖細胞的動員、遷移和歸巢,促進血管內皮修復。因此目前認為西格列汀主要是通過抑制GLP-1和SDF-1的降解,來促進血管生成發揮心血管保護效應。
DDP—抑制劑對血糖波動的影響
2013年Barbieri等發表的一項12周前瞻性、隨機、不設盲的平行試驗設計的臨床研究,共納入90例2型糖尿病患者,對DPP-4抑制劑通過降低血糖波動而減少氧化應激和炎症效應進行了分析。結果表明西格列汀(100mg,每日1次)或維格列汀(50mg,每日2次)治療均可導致頸動脈內膜中層厚度(IMT)的顯著降低。經過3個月的治療,IMT的降低與平均血糖波動幅度(MAGE)的變化顯著相關,而與HbA1c的變化不相關。經過對已知的心血管風險因子的校正,僅MAGE的變化和血漿LDL水平是IMT降低的獨立預測因子。結果還發現MAGE的變化、IMT的變化和空腹、餐間炎症評分和血漿硝基酪氨酸水平之間顯著相關。研究因此得出結論認為,DPP-4抑制劑可降低血糖波動,並且很可能通過減輕炎症和氧化應激預防2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的進展。
4、DPP-4抑制劑對血壓的影響
2011年Pacheco等對自發性高血壓大鼠血壓進行西格列汀(40mg/kg,每天2次)治療的研究,8d後測量西格列汀組和對照組的收縮壓,結果顯示與對照組相比[(123±5) mmHg],西格列汀組的血管收縮壓[(103 ±3)mmHg]顯著下降。深入研究西格列汀導致血壓下降的機制發現,該藥能增加累積尿流和尿鈉排出,並抑制腎臟近端小管微絨毛上Na/H 交換離子亞型3(NHE3)的活性及表達。日本一研究小組也發現,西格列汀能明顯降低2型糖尿病患者的收縮壓,其原因可能與GLP-1能夠減少鈉鹽的攝入及增加尿鈉的排出有關。
5、DPP-4抑制劑對血脂的影響
越來越多的臨床研究顯示,DPP-4抑制劑對2型糖尿病患者的血脂異常有改善作用。2014年Derosa等進行了一項共納入205例2型糖尿病患者,為期2年的隨機雙盲對照試驗,分別給予患者西格列汀(100mg/d)和安慰劑。結果顯示西格列汀使總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)分別降低13.3%、32.3%和20.4%,可明顯改善患者的血脂。另外一項Tremblay等進行的雙盲實驗,共納入36 例2型糖尿病患者分別給予西格列汀(100mg/d)或者安慰劑,6周後進行脂質餐負荷試驗,結果顯示西格列汀組能顯著降低餐後脂蛋白水平,同時TG及LDL-C也有不同程度的下降,這表明西格列汀能夠改善糖尿病患者的血脂水平。
6、DPP-4抑制劑對炎症因子的影響
由多種炎症因子參與的炎症反應常常活躍於糖尿病患者的血管、脂肪組織以及胰島組織中。臨床研究顯示,西格列汀有降低患者炎症反應的作用。2013年Satoh-Asahara等通過一項納入48例2型糖尿病患者(分成西格列汀組和非治療組,各24例)的臨床研究發現,經過3個月的治療,西格列汀可以顯著降低空腹血糖以及多種炎症因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、血清澱粉樣蛋白A(SAA-LDL),並且可以升高抗炎活性因子白介素-10的水平。
7、DPP-4抑制劑與氧化應激
氧化應激是指機體受到外界刺激而導致體內自由基過多而產生的負面作用,一般是由線粒體呼吸鏈中氧自由基過多引起。2004年Kowluru等提出氧化應激與糖尿病併發症的發生密切相關,其中8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和超氧化物歧化酶(SOD)主要參與這一過程。但是有研究表明西格列汀能夠提高這些超氧化物歧化酶的活性,有效清除自由基,對腎臟起到很好的保護作用。2011年 Vaghasiya等通過研究,發現西格列汀可抑制大鼠腎組織黃嘌呤氧化酶(XO)和丙二醛(MDA)的活性,從而提高腎組織的過氧化氫酶(CAT)和SOD的活性。這些研究表明西格列汀能夠通過抑制自由基產生和加速自由基清除來減少氧化應激反應的發生,從而保護腎臟降低相關併發症的發生。
DPP-4抑制劑能降低糖尿病相關併發症發生率
與糖尿病相關的併發症主要包括:足部壞疽、腎功能衰竭、尿毒症、視力模糊、失明、心腦血管病變等。這些併發症是導致糖尿病患者死亡的主要因素,其病理基礎主要是對應器官的血管粥樣硬化病變。臨床實踐表明,西格列汀能降低糖尿病相關併發症的發生率。
1、心血管病安全性的證據
2012年Patil等發表的一項薈萃分析結果顯示，與其他口服降糖藥相比，DPP-4抑制劑的心血管安全性更高。而且在同類藥物中,西格列汀比沙格列汀、阿格列汀和維格列汀有更大潛在心血管獲益。西格列汀的這一特點可能與其增加斑塊穩定性、減少斑塊炎症反應,改善脂蛋白水平和提高左室射血分數等有益作用相關。2013年Engel等發表的一項薈萃分析納入3項西格列汀與磺脲類藥物比較的隨機雙盲臨床研究,結果顯示西格列汀組2型糖尿病患者的心血管事件發生率顯著降低。最近的一項囊括25個臨床研究,包含14000 多個受試患者的分析表明,西格列汀不增加心血管事件,相比磺脲類藥物具有更好的心血管安全性。一項評價沙格列汀對心血管系統影響的大型臨床研究(SAVOR-TIMI53)納入了伴有顯著心血管危險因素的糖尿病患者,採用沙格列汀或安慰劑治療,中位隨訪時間為2.1年。另一項評價阿格列汀對心血管事件臨床結局的大型臨床研究(EX-AMINE)納入了近期內有急性心肌梗死或不穩定型心絞痛須住院治療的糖尿病患者,隨機分組採用阿格列汀或安慰劑治療,中位治療時間533d。兩項研究的結果顯示,沙格列汀治療組或阿格列汀治療組心梗或心血管死亡的發生率與安慰劑組比較均未發現差異。但是SAVOR研究也發現沙格列汀治療組因心力衰竭的入院率有小幅增加,但差異具有統計學意義。與此同時,一項旨在評估西格列汀心血管安全性的大型臨床實驗研究(TECOS)正在包括中國在內的全球38個國家進行,相信TECOS的結果將會對為評估西格列汀的心血管安全性提供更全面深入的循證醫學數據。
2、微血管併發症改善的證據糖尿病患者的微血管病變風險明顯高於普通人群,這主要與高血糖所導致的血管內皮細胞受損和繼發的動脈粥樣硬化有關。有研究表明GLP-1具有降血壓、舒張血管及內皮保護功能。DPP-4抑制劑能夠降低GLP-1的降解,促進葡萄糖依賴的胰島素分泌。2012年Liu等通過研究高血壓大鼠對西格列汀的反應,證明了西格列汀能夠改善腎動脈的內皮功能紊亂。2013年Xu等的研究也發現西格列汀能夠通過GLP-1依賴性和非依賴性途徑來改善血管內皮功能,延緩動脈粥樣硬化。
3、減少骨折發生的證據
2型糖尿病患者常有比正常人高的骨折風險。Kyle等文章表明,在高脂飼料餵養的小鼠模型中,西格列汀能顯著提高其椎體以及體積骨密度以及母鼠的骨小梁結構。最新的臨床實驗研究也表明,對於西格列汀具有一定的改善絕經後2型糖尿病婦女骨代謝的作用,而這一作用是二甲雙胍所不具備的。
糖尿病患者在進行降糖治療時需要考慮到患者的體質和藥物使用的風險,臨床經驗表明,西格列汀對特殊人群的治療具有潛在的優勢。
1、老年2型糖尿病患者
老年2型糖尿病患者低血糖發生率高,未被發現的低血糖事件往往導致多種嚴重後果,如認知損傷、跌倒、住院等。尤其對於已經發生認知損傷、營養障礙、同時服用多種藥物及剛出院或住老人院的老年2型糖尿病患者,低血糖發生率更高。使用強化胰島素或長效磺脲類藥物的老年患者低血糖發生率也偏高。許多臨床研究顯示,對於上述低血糖高危患者以及降糖不達標且對降糖藥物產生耐藥性的老年患者,西格列汀可作為二線甚至一線備選藥物。有證據表明,西格列汀對於HbA1c基線較高(≥9%)的老年糖尿病患者有良好的效果(糖化血紅蛋白降低1.6%)。而最近出版的中國老年糖尿病診療措施專家共識也把DPP4抑制劑放到了一線地位。
2、肝功能不全
2型糖尿病患者在用西格列汀對2型糖尿病伴有輕中度肝功能不全的患者進行降糖治療時,無需調節藥物劑量。2009年Migoya等發表的一項開放性研究,共納入10例平均年齡為55歲的中度肝功能不全患者和10名平均年齡為56歲的健康者。經整夜空腹後,受試者口服西格列汀100mg,並於24h內收集尿液,96h內採集血樣進行檢測,結果顯示,在每個監測時間點,中度肝功能不全患者與健康受試者的西格列汀血漿濃度差異均無統計學意義。
3、腎功能不全
2型糖尿病患者現有的數據表明,西格列汀對腎功能沒有不良影響,可適用於不同程度的腎功能不全的患者。Chan等通過研究發現,在中度腎功能不全中劑量減半、重度為1/4的情況下，西格列汀在達到良好降糖效果的同時,耐受良好,毒副反應較少。2013年在一項多國、雙盲、隨機、平行分組的研究中,研究者們對211例腎功能不全患者給予減量的西格列汀(中度腎功能不全者50mg,重度患者25mg)或格列吡嗪(2.5~20mg/d),治療54周,結果顯示西格列汀組HbA1c降幅與格列吡嗪組相似(-0.8%對-0.6%),但西格列汀組的低血糖及增重發生率更低(6.2%對17.0%,P=0.01;-0.6kg對1.2kg,P<0.01)。上述結果表明,對於腎功能不全的2型糖尿病患者,西格列汀能帶來與格列吡嗪相似的降糖療效,同時耐受性和安全性顯著高於後者,顯示了西格列汀對此類患者治療的優越性。上述結論在另一項針對2型糖尿病伴晚期腎病患者的治療研究中也得到了驗證。
DPP-4抑制劑的藥物安全性證據
實踐證明,西格列汀配合飲食控制和運動,能夠很好的改善2型糖尿病患者的血糖控制。上市前的臨床研究顯示,西格列汀可能導致超敏反應、皮疹、肝酶升高和上呼吸道感染等。目前臨床上積累了許多關於西格列汀對超敏反應、過敏反應、血管神經性水腫、皮疹、胰腺炎、充血性心力衰竭以及藥物相互作用影響的案例,現將這些信息歸納如下。
1、副反應
超敏反應罕見,過敏反應、血管神經性水腫、皮疹等反應僅見散發個案報導,如發生應及時停藥。
2、對胰腺炎和胰腺癌的影響
有少量基於腸促胰素治療後胰腺炎和胰腺癌風險增加的報告,但基於對大量隨機對照臨床數據的總結,並未發現這一問題。最近美國食品藥品監督管理局發表聲明,目前已有的證據不能證實DPP-4類藥物和胰腺炎、胰腺癌的關係。
3、充血性心力衰竭的影響
關於西格列汀與心力衰竭關係的研究相對較少。腦鈉肽(BNP)是一種腦內首次發現,心室主要合成和分泌的心臟內分泌激素,具有很強的利尿、利鈉、降壓擴血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經興奮等作用。2012年Gomez等的研究發現在起搏誘導的心衰實驗豬模型上,西格列汀組的豬,心率減慢,每搏輸出量增加,表明西格列汀可以明顯改善心衰後的心臟功能,而且他們還發現西格列汀可以提高外源性BNP的促肌肉收縮作用。由於相關的研究數據較少,因此後續對DPP-4抑制劑與心力衰竭關係的動物實驗和臨床研究還需深入的研究和探討。
4、與其他藥物相互作用的影響
許多數據顯示西格列汀不會對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產生抑制作用，因此目前認為西格列汀不會影響藥物的肝臟代謝途徑。在與其他類型的降糖藥物聯用研究中發現,西格列汀對其他藥物,如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀等,不存在具有顯著意義的藥代動力學影響,反而會起到更好的降糖治療作用。與CYP3A4/5抑制劑聯用體內研究表明,西格列汀不會CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產生抑制作用,同時體外的研究表明西格列汀不會抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或誘導CYP3A4。
小結
降糖療效與控制患者糖尿病併發症是治療2型糖尿病患者的臨床管理要求。藥物的選擇使用需要在關注降糖作用的同時減少低血糖和體重增加的風險,保護和修復胰島β細胞功能以延緩疾病進程,全面降低患者的心血管疾病風險,達到改善患者生活質量和預後的目標。DPP-4抑制劑就是一類比較符合上述要求的新型口服降糖藥物。2014年美國糖尿病與歐洲糖尿病研究學會(ADA/EASD)聯合頒佈了2型糖尿病治療管理立場聲明,將DPP-4抑制劑正式寫入治療流程,並特別推薦DPP-4抑制劑作為避免低血糖和體重增加的治療手段。2013年美國臨床內分泌醫師協會(AACE)頒佈了糖尿病綜合治療方案指南,其中指出對於Hb1Ac≥ 7.5%的患者,推薦使用二甲雙胍聯合DPP-4抑制劑等進行綜合治療,顯示DPP-4抑制劑已經成為僅次於二甲雙胍推薦地位的一線用藥,同時在老年人中。2013年《中國糖尿病防治指南》推薦DPP-4抑制劑為二甲雙胍之後的二線用藥。西格列汀降糖療效與傳統藥物相似,無低血糖和體重增加風險;可改善胰島β細胞功能,修復受損胰島,為2型糖尿病患者帶來潛在的心血管獲益;同時服用用簡便,能夠有效提高患者對降糖治療的依從性。
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