1936年5月,蔣介石在一份電文中公開聲稱:“中正不可一日無辭修。” 而這個辭修，指的是國民黨高級將領陳誠 ，陳誠在民國史上,向來以忠蔣而聞名。 在舉國震驚的西安事變中，陳誠一方面竭盡全力保護蔣介石的安全，另一方擺正利害，積極協調各方政治勢力，為西安事變和平解決竭盡所能，無愧為軍、政全才的稱號。自陳誠參加指揮“圍剿”紅軍,蔣介石對其十分器重,常常委以重任。曾經一度要派陳誠赴歐考察軍事，將來準備讓陳誠出任國防部長。
1938年4月，陳誠兼任湖北省主席。陳誠原本是一名戰將，歷史卻把他安放在省政要大員的位置上，在湖北期間，陳誠注重教育，他把鄂東、鄂南及武漢地區的中學遷離戰區，陳誠在隨後發表的《告本省中等學校學生家長書》中，明確指出建立聯中的目的，就是要盡力維護戰時教育，使學生不至於因為戰爭而失學，同時為長期抗戰培養後繼力量。陳誠此舉為提高鄂西北地區落後的文化水平，保留湖北文化知識界的後備力量發揮了至關重要的作用。
其次在湖北主政期間，陳誠還特別重視戰時經濟的建設。他根據戰時的特殊情況，把重要的戰時民生物質，從生產到分配的各個環節都做了詳細的規定。陳誠在上任之初就特別強調增加生產，他認為只有自給自足才是解決戰時經濟窘迫的根本法則。同時他在湖北創造性地使用的“以物易物、憑證供應”的新舉措。他將民間剩餘的棉、麻、油等商品由政府統一徵收，設立專門的政府商店，允許人們用貨物來換取生活必需品。陳誠的一系列舉動，消除了貨幣在戰時經濟中帶來的不良因素，也達到了節約資源的目的。在農村陳誠還廣泛推行“二五減租”，讓農民也在湖北的經濟改革得到實惠。主政湖北期間，湖北被視為全國抗戰的模範區域，陳誠“以物易物”的做法也在全國戰區內得到推廣。陳誠雖是一介武將，但在湖北的政績，證明了自己在治理地方的能力。再次得到蔣介石的稱讚。
在《陳誠回憶錄——看日戰爭》中陳誠回憶說：“時間是成敗得失的關鍵，凡宜速成之事，緩則必敗，凡宜從緩之事，速則不達，此一定之理也。為政之事，據我看，就不可操之過急。”在陳誠回憶錄的字裡行間，可以看出這位戰場上的將軍對待地方政委，國運形勢的審時度勢。
隨著第二次世界大戰太平洋戰場的開闢，1941年12月8日，日軍在偷襲珍珠港的同時，分兵進犯東南亞各國。942年1月初，氣焰囂張的10萬日軍分三路入侵緬甸。 為了援助緬甸的反法西斯戰爭，同時也為了保衛滇緬公路——這條國民政府的交通生命線的暢通，從2月16日起，國民政府派遣10萬遠征軍奔赴緬甸。
1942年，成立近一年的的中國遠征軍，由於指揮步調不一致，導致遠征軍在緬甸損兵折將，日軍也乘機入侵雲南，中國唯一的陸上對外補給線——滇緬公路被切斷。為更好的指揮中國遠征軍，打通中國外援的補給線，國民政府成立了中國遠征軍司令部，蔣介石讓陳誠擔任遠征軍司令長官一職。陳誠最初一再請辭，他認為遠征軍事關中國的國際聲譽，自己又身兼數職難照顧周全。但是美方代表史迪威將軍，一再看好陳誠，他認為陳誠是中國將領中“最強有力和最令人感興趣的”人物。他建議蔣介石，讓陳誠辭去其他職務，專職就任遠征軍司令。陳誠提議如要他兼任遠征軍司令，必須改變原來多頭指揮的局面，由他全權指揮遠征軍，美方只是負責訓練和提供武器，美方也同意了陳誠的要求，陳誠隨即上任。針對遠征軍中存在的軍紀渙散，戰鬥力受疾病影響嚴重，士氣低落的問題，陳誠制定了“四幹”和“三不”的要求，即要求在滇各部要“苦幹、強幹、硬幹、快乾”和“不恥過、不敷衍、不貪小便宜”。為提高部隊戰鬥力，陳誠重新整編了在滇的各部，並按整編後的部隊編制，給部隊更新了武器。陳誠還制定了詳盡的遠征軍反攻計劃，正當陳誠躊躇滿志的時候，他的胃病忽然復發，劇痛咳血幾次，導致昏迷，幸好其夫人當時跟隨左右，才從鬼門關裡救過來。蔣介石親自發電慰問，但陳誠的身體顯然已不再適合擔任遠征軍司令一職。隨後任衛立煌代理司令一職，陳誠回重慶修養。陳誠擔任遠征軍司令期間，迅速提高了遠征軍的戰鬥力，並且制定詳細的反攻計劃，雖然由於身體原因並未實行。但是他做的一切，為遠征軍日後的反攻打下了堅實的基礎，也得到了以史迪威為代表的美方高度肯定，維護了中國的國際聲譽。
抗戰結束後，陳誠被連續委以重任，直至國民黨兵敗臺灣，陳誠曾擔任臺灣省主席，中華民國“副總統”，地位僅次於蔣介石。他在臺灣成功地推行了土地改革，農民以合理補償的方式獲得地主的田。即通過國家主導的方式，以一種溫和的補償方式，來達到將大量地主的土地分配到佃戶手中，進而產生了大量的自耕農。這一舉措奠定了臺灣後來經濟騰飛的基礎。
陳誠雖然忠於蔣介石，但也常忠言直諫，1963年，因為“反攻大陸”的計劃，陳誠與蔣介石發生了很大的衝突。陳誠對蔣介石說，一旦“反攻”的號角響起，他仍然要請命出征，但是在蔣介石還沒有做出反攻決定之前，他會全力反對“反攻”之事。
陳誠由於備受蔣介石的器重，因此被委以很多要職，他在他的回憶錄裡寫道：“由於兼職太多，且多次受到臨時派遣，東奔西馳，席不暇暖，很遭受一般人的嫉視。”因此他曾經多次要求辭去一些職務，結果非但沒有減少職務反而又增加了新職務。只有一次例外，那是陳誠逝世的前一年，他因為病重提出辭去兼職的“行政院長”一職。蔣介石再知曉他的身體狀況後，無奈准予他辭職。1965年，陳誠因肝癌在臺灣逝世，享年68歲。
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