細胞衰老指細胞在執行生命活動過程中，隨著時間的推移，細胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發生衰退的變化過程。肝纖維化是肝臟對於各種慢性刺激損傷進行自我修復的一種病理過程，最終可能發展為肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌。該過程以肝星狀細胞(HSC) 活化增殖為關鍵環節，而肝細胞、膽管上皮細胞及其他各類細胞也可促進肝纖維化的發生發展。研究肝內各類細胞的衰老為抗肝纖維化和肝硬化的防治提供一個新思路。
不同類型細胞衰老對肝纖維化的影響
肝星狀細胞衰老
促進活化HSC的衰老對抗肝纖維化的作用受到國內外學者的廣泛關注，許多研究表明了P53對調控肝纖維化作用的重要性。
有研究發現，敲除衰老基因P53的實驗性肝纖維化小鼠，HSC會持續增殖，衰老標誌物SA-β-Gal的表達減少，細胞外基質（ECM）和α平滑肌肌動蛋白（α-SMA)的表達增加，進一步誘導肝纖維化，這說明HSC可通過P53途徑促進其衰老而抑制肝纖維化。
過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）不僅與細胞凋亡有關，還與細胞衰老有關，PPARγ可誘導P53的表達，激活衰老機制從而減少細胞纖維蛋白原的表達。
胰島素樣生長因子I（IGF-I）能夠誘導HSC的衰老，IGF-I可增加衰老標誌物如P21、P53的表達，使ECM的沉積減少，起到抗肝纖維化的作用。
當外界各種刺激作用於肝臟引起肝損傷時，產生一系列細胞因子，如IL-2、IL-6、IL-22等，活化的HSC表達IL-R2及IL-22R1，IL-22與IL-R2及IL-22R1受體結合參與肝損傷的修復。發現IL-22通過P53途徑可誘導HSC的衰老，活化HSC的衰老最終可逆轉小鼠的肝纖維化。
活化的HSC超表達的IL-22與IL-R2及IL-22R1受體結合，激活信號傳導轉錄因子3（STAT3），而STAT3可活化細胞因子信號抑制物（SOCS)3，已有研究表明SOCS1中的KIR域通過與P53、ATM結合形成三元複合體活化P53，而活化的SOCS3中也具有KIR域，SOCS3形成三元複合體活化P53最終引起細胞衰老。
這些表明衰老的HSC能通過P53信號通路抑制肝纖維化發展，有望實現肝纖維化的逆轉
肝細胞衰老
肝細胞的炎症壞死是肝纖維化的啟動和促進因素，肝細胞的衰老主要由依賴端粒的p53-p21-pRb信號通路和不依賴端粒功能障礙的p16-pRb信號通路介導。
人肝臟的端粒長度會隨著年齡增長逐漸縮短，研究發現，在正常的肝臟中，肝細胞和膽管細胞隨年齡增長其端粒長度不會發生改變，而HSC的端粒長度會隨著年齡增加而變短。在慢性肝炎和肝硬化組織中，研究表明，端粒縮短和衰老僅限於肝細胞，肝硬化區域內其他細胞，如肝淋巴細胞和HSC未發現此現象，同時端粒縮短的肝細胞與SA-β-Gal染色陽性細胞一一對應。而衰老的肝細胞可誘導HSC的活化，進一步加劇肝纖維化。
肝細胞衰老後分泌多種炎症因子，如IL-6，其可通過“衰老傳染”引起其他細胞的衰老，使肝臟內環境發生改變，進而通過反饋調節機制，促進其他肝細胞啟動衰老，這表明有更多的衰老肝細胞參與肝纖維化的發展過程。
通過抑制P16或P53蛋白的表達，衰老的肝細胞可發生逆轉，再次進入細胞增殖期，衰老肝細胞的逆轉可減少對HSC的活化作用從而限制肝纖維化，這表明P16或P53的抑制劑可作為臨床上抗肝纖維化的重要方法。
膽管上皮細胞衰老
膽管上皮細胞是膽汁淤積性肝纖維化的始動因素和中心環節。一方面，膽管上皮細胞可誘導HSC的活化和ECM的生成；另一方面，在炎症刺激因子作用下，肝臟的各類細胞分泌多種細胞因子，包括TGFβ、TNFα、血小板源生長因子等，這些因子使膽管上皮細胞發生上皮-間質轉化（EMT），EMT也可活化HSC，加劇肝纖維化的進展。
在肝硬化的樣本中，膽管上皮細胞和肝細胞表達SA-β-GAL，而在肝纖維化區域中SA-β-GAL的表達很少，p16INK4a和p21cip1在移植肝的肝細胞、膽管中表達也升高，這說明在膽汁淤積型肝硬化中膽管上皮細胞存在衰老現象。
在膽汁淤積性肝纖維化的肝樣本中，IL-6可使膽管上皮細胞中SA-β-GAL表達減少，而間質細胞的標誌物如α-SMA表達增加，IL-6通過JAK-STAT3-SNAIL信號通路誘導EMT發生，表明IL-6可抑制膽管上皮細胞的衰老而促進肝纖維化的進展。
細胞衰老可限制EMT的發生，而轉錄因子Twist1和Twist2能促進EMT的產生，使上皮細胞獲得間質細胞表型，侵襲與遷移能力增強，抑制轉錄因子Twist1和Twist2的表達可抑制EMT的發生，從而限制膽汁淤積型肝纖維化的進展。
因此，通過促進膽管上皮細胞的衰老抑制EMT，減少ECM的沉積，從而抑制肝纖維化的發生與發展。
免疫細胞衰老
肝臟在各種慢性炎症刺激的作用下，肝內各種免疫細胞如Kupffer細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷T淋巴細胞等向肝臟募集浸潤，參與衰老細胞的清除。
衰老的HSC表面配體分子ULBP2的表達增加，自然殺傷細胞（NK細胞）向衰老的HSC聚集，同時NK細胞表面NKG2DU 受體的配基NKG2D受體表達上調，ULBP2與NKG2D結合，刺激NK細胞的免疫清除功能，加快衰老HSC的清除，HSC的清除可減少其通過自分泌、旁分泌的方式對自身細胞的激活，最終能夠逆轉肝纖維化的進展。
HCV感染者的NK細胞可與活化的HSC相結合，同時HSC表面組織相容性抗原Ⅰ類分子的表達減少，使NK細胞的抑制功能信號減少，從而誘導HSC的衰老，進一步限制肝纖維化的發展。
此外，T淋巴細胞對HCV的清除起著重要作用，調節CD4+T淋巴細胞的衰老為抗HCV型肝硬化提供了新見解。
肝纖維化發生時HSC活化，肝細胞大量凋亡，膽管上皮細胞異常增生，而HSC的衰老可抑制其活性，膽管上皮細胞的衰老可抑制EMT的發生，肝細胞的衰老可促進肝細胞再生和活化HSC，這些作用顯示了細胞衰老在臨床上抗肝纖維化的潛在應用前景。然而，促進肝內各類細胞的衰老有誘發相關臟器衰竭和癌變的可能。總之，隨著細胞衰老與肝纖維化關係的不斷探索和研究，有效控制肝纖維化從而防止肝硬化和肝癌的發生將成為可能。
引證本文：郭珊， 陽學風. 肝臟不同類型細胞衰老對肝纖維化發生發展的影響［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(3): 627-630.
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