研究背景
非富血供肝膽期低信號結節（NHHNs）是一種釓塞酸增強 MRI（EOB-MRI）肝膽期強化減低，而動脈期無明顯強化的結節。NHHNs 有轉變為典型富血供肝細胞癌 (HCC)[1-3] 的風險，已有研究顯示，在一年的隨訪期內，43.5% 的 NHHNs 轉變為富血供 HCC[4]（影像特徵如下圖）。在慢性丙型病毒性肝炎（HCV）感染患者中，抗病毒治療並不能有效抑制 NHHNs 向 HCC 的轉變[5]。因此，慢性 HCV 感染患者評估 NHHNs 具有重要的臨床意義。識別 NHHNs 有助於加強對 HCC 的監測，以便早期診斷。
圖像來源：Shimizu T, J Magn Reson Imaging. 2019 May 23.
EOB-MRI 圖像顯示肝膽期（HBP）低信號，動脈期（HAP）無強化，為典型的 NHHNs（上圖）。隨訪 19 個月後，該結節轉變為典型的富血供 HCC，出現動脈期強化（下圖）[6]。
研究目的
本研究旨在探討慢性 HCV 感染患者 NHHNs 的發生率和危險因素。
研究設計
本研究為一項回顧性隊列研究，連續納入 2008 年至 2017 年期間，來自日本大垣市民病院的 608 例受試者，受試者均為慢性 HCV 感染且無 HCC 病史的患者，所有患者在基線時均接受 EOB-MRI 檢查，根據患者是否檢出 NHHNs 分為兩組。在基線時，記錄受試者以下數據，包括年齡、性別、ALBI 指數、 FIB-4 指數、甲胎蛋白 AFP、HCV 基因型。所有患者的中位隨訪期為 1.45 年，EOB-MRI 檢查的中位隨訪期為 3.4 年。在隨訪期內，記錄 NHHNs 的檢出情況，通過 logistic 迴歸分析探討 NHHNs 發生率和相關危險因素。
研究結果
● 608 例患者中，515 例基線時無 NHHNs，93 例在基線時檢出 NHHNs，其它基線特徵如下：
● 隨訪期間，28 例（5.4%）基線無 NHHNs 的患者檢出 NHHNs。第 1，3 和 5 年 NHHNs 的累積發生率分別為 1.8%，9.8% 和 16.4%：
● 通過多因素分析（包括年齡、性別、ALBI 指數、 FIB-4 指數、甲胎蛋白 AFP，HCV 基因型），僅 FIB-4 指數與 NHHNs 的發生獨立相關：
● FIB-4 指數 ≥ 3.25（重度肝纖維化）的患者 NHHNs 發生率最高，其次為 FIB-4 指數 1.45-3.25（中度肝纖維化）和<1.45> FIB-4 指數<1.45>
● 28 例隨訪期檢出 NHHNs 的患者中有 16 例 (57.1%) 轉變為典型的富血供 HCC，中位間隔時間為 1.85 年 (IQR, 0.63-3.20 年)：
研究結論
在慢性 HCV 感染患者的隨訪期間，28 例（5.4%）基線無 NHHNs 的患者檢出 NHHNs，第 1，3 和 5 年 NHHNs 的累積發生率分別為 1.8%，9.8% 和 16.4%；重度肝纖維化是 NHHNs 發生的重要危險因素。
專家點評
劉建濱 教授：
HCC 是慢性 HCV 感染首要併發症 [7]。據統計，中國年 HCC 死亡人數約 36 萬，其中丙肝繼發 HCC 死亡率佔 37.48%，且呈快速上升趨勢 [8]。儘管目前 HCV 可以被根治，但是根治後的慢性丙肝患者仍存在 HCC 發生風險。因此，對慢性丙肝患者早期 HCC 監測，識別高危患者很有必要。既往研究表明，NHHNs 包括退變結節及部分早期 HCC 病變，提示這種病變很可能是 HCC 臨床前階段 [9]。因此，評估丙肝患者 NHHNs 的發生風險對於早期監測 HCC 具有重要的臨床意義。
研究者通過基線無 NHHNs 慢性丙肝患者隨訪發現，FIB-4 指數與 NHHNs 的發生具有獨立相關性，其中重度肝纖維化患者第 5 年 NHHNs 的發生率為 24.1%，而輕度肝纖維化患者未檢出 NHHNs。提示對於慢性丙肝患者，重度肝纖維化是 NHHNs 存在或發生的重要危險因素。由於慢性丙肝患者人群數量龐大，有必要進行分級監測，本研究結果為慢性丙肝患者 HCC 監測強度的分級提供了理論依據。考慮到 NHHNs 出現的高風險，對於慢性丙肝合併重度肝纖維化患者，儘早行 EOB-MRI 檢查顯得尤為重要。
郭大靜 教授：
該研究是一項回顧性隊列研究，旨在探討慢性 HCV 感染患者 NHHNs 的發生率和危險因素。隨訪記錄基線無 NHHNs 的患者新發生 NHHNs 的累積發生率，同時採用 logistic 迴歸分析，確定 NHHNs 發生的危險因素。
NHHNs 具有轉變為 HCC 的風險，從研究設計角度而言，回顧性隊列研究往往能夠觀察到比較完整的疾病發展過程。本研究的中位隨訪期為 1.45 年，EOB-MRI 檢查的中位隨訪期為 3.4 年。通過隨訪研究，確認了 NHHNs 的發生率，以及 NHHNs 轉化為 HCC 的比例和中位間隔時間。為了確定 NHHNs 的危險因素，該研究採取 logistic 迴歸分析進行評估，風險因素包括年齡、性別、ALBI 指數、 FIB-4 指數、甲胎蛋白 AFP、HCV 基因型。通過單因素分析發現，患者年齡、ALBI 指數、FIB-4 指數與 NHHNs 的發生具有相關性。
進一步控制混雜因素，採用多因素分析發現，僅有 FIB-4 指數與 NHHNs 的發生具有相關性。該研究最終得出重度肝纖維化是 NHHNs 發生的重要危險因素。中國為慢性乙型肝炎（HBV）高發國，HBV 相較於 HCV 感染患者具有不同的病理機制，所以 HBV 感染患者 NHHNs 發生的風險因素還需進一步研究。
本研究也具有一定的侷限性，該研究中指出基線 FIB-4 指數<1.45>
參考文獻
1.Kumada T, Toyoda H, Tada T, et al. Evolution of hypointense hepatocellular nodules observed only in the hepatobiliary phase of gadoxetatedisodium‐enhanced MRI. Am J Roentogenol. 2011;197:58‐63.
2.Komatsu N, Motosugi U, Maekawa S, et al. Hepatocellular carcinoma risk assessment using gadoxetic acid‐enhanced hepatocyte phase magnetic resonance imaging. Hepatol Res. 2014;44:1339‐1346.
3.Motosugi U, Ichikawa T, Sano K, et al. Outcome of hypovascular hepatic nodules revealing no gadoxetic acid uptake in patients with chronic liver disease. J Magn Reson Imaging. 2011;34:88‐94.
4.Kumada T, Toyoda H, Tada T, et al. Evolution of hypointense hepatocellular nodules observed only in the hepatobiliary phase of gadoxetate disodium‐enhanced MRI. Am J Roentogenol. 2011;197:58‐63.
5.Toyoda H, Kumada T, Tada T, et al. The impact of HCV eradication by direct‐acting antivirals on the transition of precancerous hepatic nodules to HCC: a prospective observational study. Liver Int. 2019;39:448‐454.
6.Shimizu T, Motosugi U, Komatsu N, et al. MRI-based risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: A prospective observational study.J Magn Reson Imaging. 2020 Feb;51(2):389-396.
7.Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology. 2013;57:1333-1342.
8. 王黎君, 殷鵬, 劉韞寧, 等. 1990 年與 2013 年中國人群肝癌疾病負擔研究 [J]. 中華流行病學雜誌. 2016:37(6):758-762.
9.Kogita S, Imai Y, Okada M, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance images of hepatocellular carcinoma: correlation with histological grading and portal blood flow. Eur Radiol. 2010;20:2405-2413.
