朱军 教授
主任医师 / 博士生导师
主要专注于恶性淋巴瘤诊断治疗
北京大学肿瘤医院党委书记/大内科主任、淋巴瘤科主任
中国临床肿瘤学(CSCO)常务理事
中国抗淋巴瘤联盟主任委员
中国抗癌协会肿瘤靶向专业委会会副主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委
一篇2018年发表于《柳叶刀》的研究[1]对我国17个癌症登记处的患者数据进行分析后发现，在659732例不同类型的癌症患者中，淋巴瘤患者约占2.56%。在2003-2005、2006-2008、2009-2011以及2012-2015这四个时间段，其5年生存率分别为32.6% 、32.9%、 33.8% 和 37.2%，历经十几年淋巴瘤患者的生存率并没有得到明显改善。领域专家一直致力于寻找提高淋巴瘤患者生存率的治疗手段，目前已经发现单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新方法、新药物的应用能够改善淋巴瘤患者的近期疗效和远期生存，但复发难治侵袭性淋巴瘤患者的治疗仍是一个亟待解决的难题。
ASCT显著改善难治侵袭性淋巴瘤患者的预后
——“因事而制”
一项荟萃分析[2]发现自体造血干细胞移植(ASCT)治疗高危非霍奇金淋巴瘤(NHL)能显著改善患者的预后。该研究纳入15项随机对照研究共2728例侵袭性NHL患者，患者淋巴瘤国际预后指数(IPI)均为高危及以上。结果显示，相比接受常规化疗的患者，接受高剂量化疗联合ASCT治疗的患者总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)显著更优(图1)。
图1. ASCT显著改善高危NHL患者的OS和EFS
还有不少设计良好的研究也都证实了ASCT治疗淋巴瘤的优势，基于这些研究结果，中国临床肿瘤学会(CSCO)《淋巴瘤诊疗指南(2019版)》[3]将ASCT推荐用于下列情况的淋巴瘤患者(表1)：
表1 2019 CSCO淋巴瘤诊疗指南对ASCT适应证的建议
注：DLBCL,弥漫大B细胞淋巴瘤; MCL,套细胞淋巴瘤,FL,滤泡性淋巴瘤;PTCL,外周T细胞淋巴瘤;IPI,国际预后指数
ASCT中造血干细胞动员
——“一招不慎，满盘皆输”
ASCT在淋巴瘤治疗中表现出色，但要注意的是，ASCT成功的关键在于成功的外周血干细胞(PBSC)动员，一旦动员失败将无法进行ASCT。为避免动员失败，在临床工作中应尽早识别动员不佳的患者，并对其进行抢先干预。识别方法可参考意大利骨髓移植工作组(GITMO)[4]列举的“确证动员不佳”和“预计动员不佳”的标准(图2)。
图2. 意大利骨髓移植工作组 (GITMO) 预测动员失败因素
从上图可以看出，采集前外周血(PB) CD34+细胞计数是预测动员成败的重要指标。
2014年欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)[5]声明指出：单采前测定PB CD34+细胞计数，以评估患者动员不佳风险，并考虑对存在风险的患者进行抢先干预以预防动员失败。对于PB CD34+细胞计数为10-20μL的患者，建议根据患者疾病特征以及治疗史决定是否采取干预措施；对于PB CD34+细胞计数＜10μL的患者，建议直接进行新一代干细胞动员剂普乐沙福抢先干预(图3)。
PB CD34+细胞计数
图3. EBMT声明：基于PB CD34+细胞计数的抢先干预
关于启动抢先干预PB CD34+的阈值，目前对PB CD34+<10、15、20/μl都有探索[6]，很多医疗中心已制定了适用于本地临床实践的基于PB CD34+水平的干预流程。美国梅奥中心[7]已通过临床实践证实基于PB CD34+细胞计数监测抢先应用普乐沙福预防动员失败的有效性。该中心目前采用的动员策略如下(图4)：
图4 美国梅奥中心普乐沙福抢先应用策略流程图
从动员流程图中可以看到，该研究针对以下3种情况进行普乐沙福干预：
◎ 单次移植，PB CD34+细胞计数＜10/μL
◎ 多次移植，PB CD34+细胞计数＜20/μL
◎ 第1天采集量＜1.5×106CD34+细胞/kg或第2天＜0.5×106CD34+细胞/kg
从动员结果(表2)来看，基线队列(FDA批准普乐沙福之前)动员失败率为19%，14%的患者需要二次动员，而2010-2014年的患者经普乐沙福抢先干预后动员失败率降至1%，普乐沙福大大提高了动员效率，减少了动员失败和二次动员风险。
表2 普乐沙福抢先应用结果
鉴于监测PB CD 34+细胞对提高动员成功率有重要指导意义，ASBMT[8]对PB CD34+的监测时机提出了如下建议：
◎ 接受G-CSF单药的患者：应用G-CSF的第4天开始
◎ 接受G-CSF+化疗的患者：一般在化疗后8-10天或WBC> 1000/μL开始
◎ 接受G-CSF+普乐沙福的患者：给药前和给药后的早晨(G-CSF治疗的第4天和第5天)
未来可期
ASCT是淋巴瘤的主要治疗手段之一，为进一步提高传统ASCT的整体疗效，国内外专家也在积极尝试ASCT联合新型靶向药物PD-1单克隆抗体或CAR-T细胞疗法。
此外，由于ASCT在诊断、治疗、随访方面都是相对完整和独立的治疗体系及系统治疗工程，加之移植适应证和供体可获得性存在区域差异，故对造血干细胞移植数据进行收集和分析意义重大。我国已建立中国血液和骨髓移植登记组(CBMTRG)以反映中国造血干细胞移植的现状，从而辅助临床决策和研究探索，但仍需加强对中国造血干细胞移植患者开展登记和随访。
参考文献
1. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 555-567.
2. Greb A, Bohlius J, Trelle S, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell support in first-line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma - results of a comprehensive meta-analysis. Cancer Treat Rev. 338-346.
3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会,中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南2019版.
4. Olivieri A, Marchetti M, Lemoli R, et al. Proposed definition of 'poor mobilizer' in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo. Bone Marrow Transplant. 342-351.
5. Mohty M, Hübel K, Kröger N, et al. Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 865-872.
6. Douglas KW, Gilleece M, Hayden P, et al. UK consensus statement on the use of plerixafor to facilitate autologous peripheral blood stem cell collection to support high-dose chemoradiotherapy for patients with malignancy. 46-59.
7. Micallef IN, Sinha S, Gastineau DA, et al. Cost-effectiveness analysis of a risk-adapted algorithm of plerixafor use for autologous peripheral blood stem cell mobilization. Biol Blood Marrow Transplant. 87-93.
8. Duong HK, Savani BN, Copelan E, et al. Peripheral blood progenitor cell mobilization for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 1262-1273.
