東西連“腺”學術交流活動的第二期在線直播中，來自美國德州大學安德森癌症中心的Eleni教授圍繞儘早治療、序貫治療和精準治療三個方面，對晚期前列腺癌優化治療策略進展做了分享。同時，國際最前“腺”特邀來自於重慶腫瘤醫院的劉南教授就這一主題分享了自己的見解。
學術分享內容概覽
■儘早治療
隨著前列腺癌研究的不斷深入，越來越多的治療方法呈現在了醫生面前，包括新型內分泌治療、化療、免疫治療和靶向治療等。雖然各種治療方案的機制不盡相同，但現在雄激素信號通路仍然是主要的治療靶點。研究發現，在越早的疾病階段，前列腺癌患者基因組的突變十分有限，而到了疾病越晚期，基因組的改變越大，這就導致針對雄激素信號通路的藥物作用欠佳[1]。由此可以推測，雄激素信號通路相關藥物，越早的用於前列腺癌患者，可能越有效。
新型內分泌治療藥物用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的研究結果和臨床實踐都已經證實其有效性，從更早的疾病階段角度，我們可以再看看非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）和轉移性激素敏感型前列腺癌(mHSPC)階段的療效。SPARTAN研究顯示，在NM-CRPC階段使用阿帕他胺進行治療，可以顯著延長患者的中位無轉移生存時間至40.5個月，患者死亡風險也明顯下降[2,3]。這表明，在進入mCRPC階段前儘早治療，可以給患者帶來更大的生存獲益。
LATITUDE研究已經證實了在高危的mHSPC患者中，提前進行阿比特龍聯合治療可以顯著延長患者的總體生存時間。近期發表有關TITAN和ENZAMET研究，入組了mHSPC階段所有的患者類型，其結果也提示儘早使用聯合治療，能夠給患者帶來更大的生存獲益，有效降低患者的疾病進展風險。
TITAN研究的結果展示如下：阿帕他胺組的總生存期（OS）更高[2年總生存率：阿帕他胺＋雄激素剝奪治療（ADT）：82% vs 安慰劑＋ADT：74%]，降低了33%的死亡風險 (HR 0.67, 95%CI 0.51–0.89, P=0.005)（圖 1）；影像學無進展生存期（rPFS）顯著提高（阿帕他胺＋ADT：68% vs 安慰劑＋ADT：48%），降低了52%的影像學進展風險（HR 0.48, 95%CI 0.39–0.60, P<0.001>
圖1 TITAN研究OS數據
圖2 TITAN研究rPFS數據
STAMPEDE研究結果也提示，對於新診斷的低瘤負荷的mHSPC患者進行原發灶放療，患者仍能進一步獲益。基於上述證據，Eleni教授指出，對於晚期前列腺癌儘早使用諸如新型內分泌治療這樣的方式，可以給患者帶來更多的生存獲益。
■序貫治療
新型內分泌治療作為mCRPC的一線治療方案，已廣泛用於臨床。那麼一線治療再進展後，應該給予什麼治療呢？Eleni教授給大家展示了CARD研究結果。CARD研究是一項針對mCRPC患者的開放性研究，患者在12個月內使用阿比特龍或恩扎盧胺進展，然後隨機分配到卡巴他賽或其他新型內分泌治療當中。
主要研究終點為rPFS，關鍵次要研究終點為OS。研究結果表明，卡巴他賽組的rPFS更長，降低了46%的影像學進展風險（HR 0.54, 95%CI 0.40–0.73, P<0.001>
圖3 CARD研究rPFS數據
圖4 CARD研究OS數據
根據上述結果，Eleni教授指出，從患者的獲益角度考慮mCRPC的序貫治療，推薦使用阿比特龍為代表的新型內分泌治療作為mCRPC的首選方案，在此之後使用紫杉烷類化療可能是一個更好的選擇。
■精準治療
隨著基因檢測技術的不斷髮展，精準治療為晚期前列腺癌患者帶來了更多可能。有數據表明，23%的mCRPC患者攜帶有DNA損傷修復（DDR）基因突變，其中包括BRAC1、BRAC2、ATM等基因[6]。
一項前瞻性多中心研究結果顯示，BRAC2基因的胚系突變是與患者腫瘤特異性生存相關的獨立不良預後因素，具有BRAC2基因的患者預後較差，且對紫杉烷類化療的反應不佳[7]。對於這類患者進行PARP抑制劑或聯合阿比特龍治療能給患者帶來更大的獲益。還有很多精準治療的III期臨床試驗正在進行，Eleni教授表示，希望能夠得到令人欣喜的結果，未來為患者帶來更大的獲益。專家點評
臨床醫生在晚期前列腺癌治療中經常會有的困惑是：好的藥物什麼時候介入？再進展了怎麼辦？終末期患者如何靶向治療？Eleni教授分享的內容很好的解答了這三個問題。我們既往的固有思維是要留一手，把好的藥物留到最後來用。從今天這個分享內容可以看出，不管是從基因突變的基礎層面還是臨床研究的數據層面，都提示我們：晚期前列腺癌患者在越早的時候，雄激素受體（AR）通路的作用越明顯，越早介入新型內分泌治療藥物，患者獲益會越大。我們對於mCRPC治療已經有了一些經驗，但是對於NM-CRPC和高危mHSPC患者的儘早治療還有一段路要走。
對於mHSPC患者，我們既往習慣使用傳統聯合雄激素阻斷（CAB）治療，它的治療有效時間在18-24個月，如果再進行高危患者分層，那麼這個有效時間就更短了。從研究數據上看，這和提前使用新型內分泌治療患者的有效時間差距還是很大的。因此，對於mHSPC患者，特別是高危的患者，我們應該儘早的進行新型內分泌治療藥物的聯合使用，讓患者的疾病能更長時間的穩定在激素敏感階段，從而提高患者生存和生活質量。
對於NM-CRPC患者，我們臨床診斷率普遍較低，未來如果能更規律地進行患者隨訪，診斷率可能會有所改善。從疾病階段來看，雖然患者在傳統影像學檢查下，還不存在遠處轉移，但也應該引起我們的足夠重視，因為此時也屬於去勢抵抗了。儘可能延緩患者出現轉移是這一階段疾病的治療目標，從目前臨床研究數據和指南推薦來看，新型內分泌治療藥物（比如，阿帕他胺）能夠很好地延緩患者的轉移，從而提高患者生存和生活質量。
Eleni教授從CARD研究向我們展示了mCRPC階段，一線選擇新型內分泌治療，隨後序貫紫杉醇化療會是一個更合理的方式。我同意這樣的結論，因為在初診mCRPC患者中核AR-V7的陽性率僅有3%，這個階段使用新型內分泌治療有效的可能性會很大；疾病再進展，這時的AR-V7突變率增多，但是紫杉醇化療的有效性並不受AR-V7表達的影響。
隨著第二代測序技術在前列腺癌診療中愈加廣泛的應用，前列腺癌精準診治策略已使越來越多的患者受益。多項研究表明：DNA修復缺陷型mCRPC患者，可從PARP抑制劑中獲益；就PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑而言，未經篩選的前列腺癌患者往往受益有限，而錯配修復缺陷及高微衛星不穩定型前列腺癌患者則可接受帕博利珠單抗治療。因此，中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會（CACA-GU）專委會也於2019年發表了《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識》，用於指導中國醫生的臨床實踐。
最後我也希望這些先進的理論能更好的應用於我們的臨床實踐，從而服務更多的患者。
專家簡介
Eleni Efstathiou教授
Eleni Efstathiou教授， 美國德州大學安德森癌症中心泌尿生殖腫瘤醫學部，美國癌症研究協會成員、美國臨床腫瘤學會成員、歐洲腫瘤醫學學會成員，發表了超過100篇的同行評審文章，在多個同行審評期刊上擔任評委。
劉南教授
劉南，醫學博士、主任醫師，重慶大學附屬腫瘤醫院泌尿外科副主任。中國抗癌協會泌尿及男生殖系腫瘤專委會常委、中國臨床腫瘤學會前列腺癌專家委員會常委、中國抗癌協會泌尿及男生殖系腫瘤專委會微創學組委員、重慶市醫學會微創外科學專業委員會泌尿學組委員、重慶市醫師協會泌尿外科醫師分會委員、重慶市醫師協會微無創醫師分會委員、重慶市醫師協會微無創醫師分會微創泌尿外科學組委員、重慶市醫學會泌尿外科專委會結石學組委員、重慶市中西醫結合泌尿外科專委會委員、重慶市醫院協會泌尿外科專委會常委、重慶市健康促進與健康教育學會泌尿健康專委會常委。
參考文獻
[1]Robinson D, Van Allen EM, Wu YM, et al. Integrative Clinical Genomics of Advanced Prostate Cancer. Cell. 2015;162(2):454.
[2]Smith MR, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018; 378:1408-1418.
[3]Eric J Small. Updated analysis of progression-free survival with first subsequent therapy (PFS2) and safety in the SPARTAN study of apalutamide (APA) in patients (pts) with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). Presented on ASCO-GU 2019, San Francisco
[4]Kim N.Chi et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; 381:13-24
[5]Ronald de Wit et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med2019; 381: 2506-2518
[6]Robinson D, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer [published correction appears in Cell. 2015 Jul 16;162(2):454]. Cell. 2015;161(5):1215–1228.
[7]Castro et al. PROREPAIR-B A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JCO 2019
