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在最近几部国际指南中，GLP-1RA似乎总站在SGLT-2i身后以“男二号”身份出现，但提到这个能够“挑战胰岛素”的注射剂，想必大家也已非常熟悉，而且还能顺便说出“打完不想吃饭”、“低血糖风险低”、“肾脏获益”、“部分GLP-1RA一周打一次”等对GLP-1RA类药物的整体印象。不过，以上我们不谈，今天“从里到外”地聊一聊“不同GLP-1RA之间究竟有啥区别？”
目前，已获批在我国上市的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）共有7种，分别为艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽。
一、在分子结构上有何不同？
根据分子结构特点，GLP-1RA可分为两大类：
1.基于人GLP-1结构的GLP-1RA
包括利拉鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性较高（≥90%），其中贝那鲁肽与人GLP-1的同源性为100%。
2.基于exendin-4结构的GLP-1RA
包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，这些药物的氨基酸序列与人GLP-1的同源性约为50%。
二、在适应证上有何不同？
GLP-1RA获批用于T2DM的治疗，但多数药物需“联用其他药物”，获得“单药使用”适应证的仅有度拉糖肽和聚乙二醇洛塞那肽。
2020版《GLP-1RA用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》指出：在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP-1RA可以作为T2DM起始降糖治疗药物选择之一（Ⅱa，B）。
表1 不同GLP-1RA的适应证
三、在用法、用量上有何不同？
7种GLP-1RA依药代动力学特点的不同可分为短效、长效及超长效制剂三类，在用法、用量方面存在明显差异：
➤要每日1-3次皮下注射：短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽及贝那鲁肽；
➤需要每日1次皮下注射：长效制剂包括利拉鲁肽；
➤每周1次皮下注射：超长效制剂包括度拉糖肽、艾塞那肽周制剂及聚乙二醇洛塞那肽。
具体用法、用量见下表。
表2 不同GLP-1RA的用法用量
四、在肝、肾功能不全患者中的使用，有何不同？
不同GLP-1RA的药代动力学特点差别较大，因此对于伴有肝、肾功能不全的患者，药物使用有差异。
1.肝功能不全患者
如利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的限制。
表3 不同GLP-1RA于肝功能不全患者中的使用差异
2.肾功能不全患者
不同GLP-1RA在肾功能不全患者中的使用也有所区别：如国内上市的GLP-1RA（除贝那鲁肽缺乏研究数据外）均可用于轻、中度肾功能不全患者，其中利拉鲁肽和度拉糖肽可用于重度肾功能不全患者，但终末期肾病患者禁用。
表4 不同GLP-1RA于肾功能不全患者中的使用差异
五、在心、肾获益证据上有何不同？
1.心血管获益
基于目前已完成的CVOT研究结果，在我国已获批的GLP-1RA中，利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用，而利司那肽和艾塞那肽的心血管效应则为中性，贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏CVOT研究数据。
➤利拉鲁肽：LEADER研究显示显示，在标准治疗基础上加用利拉鲁肽（1.8mg/d）治疗可使已确诊CVD或伴有心血管危险因素的T2DM患者的主要不良心血管事件（MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险显著下降13%，心血管死亡风险显著下降22%，全因死亡风险显著下降15%；
➤度拉糖肽：REWIND研究显示，在标准治疗基础上加用度拉糖肽（1.5mg，每周1次）治疗可使伴有心血管危险因素或已确诊CVD的T2DM患者的MACE风险显著下降12%，非致死性卒中风险显著下降24%；
➤利司那肽：ELIXA研究显示，在标准治疗基础上加用利司那肽（20ug/d）对于近期曾发生过急性冠状动脉综合征的T2DM患者的心血管效应是中性的；
➤艾塞那肽：EXSCEL研究显示，在标准治疗基础上加用艾塞那肽周制剂（2mg每周1次）对于合并CVD或伴有心血管危险因素的T2DM患者的心血管效应为中性，既不增加也不减少MACE发生风险。
对于合并动脉粥样硬化性心血管病疾（ASCVD）或心血管风险极高危的T2DM患者，无论基线HbA1c或个体化HbA1c目标值如何，2020版《GLP-1RA用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险。
2.肾脏获益
慢性肾脏疾病（CKD）与CVD发生风险增加密切相关。肾小球滤过率的水平和白蛋白尿的严重程度有助于预测T2DM患者的CKD进展风险。与许多小型RCT研究结果相似，CVOT的次要终点或探索性终点分析结果显示，GLP-1RA可减少T2DM患者尿白蛋白排泄量，从而带来潜在的肾脏获益。
➤利拉鲁肽：LEADER研究中约65%的T2DM患者合并肾功能不全，结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽可使复合肾脏终点事件风险显著降低22%，新发大量白蛋白尿风险显著降低26%；
➤度拉糖肽：REWIND研究中35%的T2DM患者伴有蛋白尿、22%合并肾功能不全，结果显示，与安慰剂相比，度拉糖肽可使复合肾脏终点事件风险显著降低15%，新发大量白蛋白尿风险显著降低23%，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）显著降低18%；
➤利司那肽：ELIXA研究显示，利司那肽可使T2DM患者新发大量白蛋白尿风险显著降低19%，伴有大量白蛋白尿患者的UACR显著降低39%，但不能改善估算的肾小球滤过率（eGFR）；
➤艾塞那肽：EXSCEL研究事后分析显示，在校正各种混杂因素后，艾塞那肽周制剂显著降低复合肾脏终点事件风险15%。
此外，Meta分析显示，GLP-1RA可显著降低T2DM患者不良肾脏结局风险17%，但其肾脏保护作用主要是由减少尿白蛋白排泄量所驱动的。因此，从心血管保护和改善血糖控制的角度，T2DM合并CKD患者可以考虑使用GLP-1RA治疗。
参考资料：
[1]中华医学会内分泌学分会，中华医学会糖尿病学分会.胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识[J].中华内科杂志.2020年11月第59卷第11期.
[2]肖新华.GLP-1RA用于治疗2型糖尿病的临床专家共识解读[R].第二十三次全军内分泌代谢病学术大会暨全军内分泌代谢病学术线上会议.2020年8月1日.
[3]药品说明书.
