新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）屬於β冠狀病毒屬的新成員，與嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）和幾種蝙蝠冠狀病毒密切相關。與SARS-CoV和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）相比，SARS-CoV-2的傳播速度極快。
RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp，也稱為nsp12）是冠狀病毒複製、轉錄的核心組成部分，可催化病毒RNA的合成，在SARS-CoV-2的複製和轉錄週期中發揮重要的作用。nsp12是抗病毒抑制劑如瑞德西韋（Remdesivir）的主要靶標。2020年4月10日，中國科學院院士饒子和與清華大學的婁智勇、上海科技大學的王權等人解析了SARS-CoV-2全長nsp12與輔助因子nsp7和nsp8複合物的冷凍電鏡結構，分辨率為0.29nm。此外，該研究發現，除了病毒聚合酶核心保守結構域外，nsp12在N-末端還有一個β-髮夾結構域，這一結構域可能為揭示nsp12的生物學功能提供一個研究方向。該研究通過比較分析模型揭示了瑞德西韋與nsp12結合的內在機制，為設計針對nsp12的新型抗病毒治療藥物提供了研究基礎。
研究人員將全長nsp12（殘基S1-Q932）與nsp7（殘基S1-Q83）和nsp8（殘基A1-Q198）共同孵育後，經色譜柱層分析法分離、純化複合物。經初步篩選後，研究人員獲得了0.29nm分辨率的nsp12與nsp7-nsp8複合物的三維重建結構，為SARS-CoV-2完整結構的分析提供了結構信息。除了nsp12-nsp7-nsp8複合物外，研究人員還觀察到了與nsp12-nsp8二聚體相對應的單顆粒類別，以及各個nsp12單體，但是這些沒有給出原子分辨率的重建結構。nsp12的結構包含一個“右手”RdRp結構域（S367-F920）和一個獨特的N-端延伸結構域（D60-R249）。兩者通過接口結構域（A250-R369）連接。其中，RdRp結構域包含手指（Finger）亞結構域（殘基S367-A581和K621-G679）、手掌亞（Palm）結構域（殘基T582-P620和T680-Q815）和拇指亞（Thumb）結構域（殘基H816-E920）。
nsp12結構域的活性位點由棕櫚結構域中保守的聚合酶基序A-G形成，並像其他RNA聚合酶一樣進行排列。富含殘基（611-TPHLMGWDYPKCDRAM-626）的基序A又包含經典的二價陽離子結合殘基D618。基序B位於680～710氨基酸區域內（TSSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALLST）。基序C（753-FSMMILSDDAVVCFN-767）在25個β鏈之間依次含有催化殘基（759-SDD-761）。這些催化殘基在大多數病毒聚合酶中也很保守，如HCV ns5b（317-GDD-319）和PV 3Dpol（327-GDD-329）中的第一個殘基是絲氨酸或甘氨酸。基序D位於775～796（LVASIKNFKSVLYYQNNVFMSE）氨基酸區域內。基序E(810-HEFCSQHTMLV-820)形成兩個緊密的環狀。基序F(912-KKNQHGGLRE-921)形成連接兩個反平行β鏈的有序環（β環）。基序G位於500～518氨基酸區域內（KSAGFPFNKWGKARLYYDS）。
在nsp12與RNA的組裝過程中，RNA模板、引物入口通道、核苷三磷酸（NTP）進入通道及新生鏈出口通道均帶正電且會聚在nsp12中央腔中。在中央腔中，nsp12基序介導RNA模板指導RNA的合成。NTP進入通道是由一組親水殘基形成的，包括基序F中的部分殘基。RNA模板有望通過基序F和G夾持的凹槽進入由基序A和C組成的活性位點。基序E和“類拇指”亞結構域支持引物鏈。產物-模板雜合體通過聚合酶正面的RNA出口通道離開活性位點。
索氟布韋（Sofosbuvir）是靶向慢性C型肝炎（HCV）ns5b聚合酶的前藥，已被批准用於治療HCV的感染。它主要通過與HCV ns5b聚合酶的催化位點結合而起作用。鑑於瑞德西韋和索氟布韋都是核苷酸類似物且nsp12和HCV ns5b聚合酶之間的催化位點結構保守，研究人員基於索氟布韋與HCV ns5b聚合酶的結合重建瑞德西韋二磷酸與nsp12結合的模型。研究人員發現瑞德西韋保留了完整的核糖基團，它可以像天然底物一樣利用氫鍵架構。此外，nsp12中的T680也可能與瑞德西韋的2'-羥基以及引入的天然NTP形成氫鍵。同時，基序F中V557的疏水側鏈可能會與+1位置RNA模板尿苷鹼基堆疊並穩定，並與進入的三磷酸瑞德西韋（ppp-remdesivir）鹼基配對。
瑞德西韋在SARS-CoV-2 nsp12中的嵌入模型
SARS-CoV-2在全球的迅速傳播說明開發疫苗及治劑的必要性。nsp12作為新療法中較為理想的靶標，主要是基於瑞德西韋對病毒複製的抑制效果。基於核苷類似物的結構相似性，該研究中探討的瑞德西韋與nsp12的抑制機制也可能適用於其他此類藥物或候選藥物，如在臨床試驗中證明是有效的法匹拉韋（Favipiravir）。此外，該研究也為支持抗SARS-CoV-2混合藥物的開發提供了參考意義。
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