我國晚期NSCLC患者ALK陽性的發生率為6.6%~7%，對於無法手術的晚期ALK患者，ALK抑制劑是一線首選，並逐漸形成了以一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、恩莎替尼以及三代勞拉替尼為代表的治療梯隊。並且，ALK抑制劑治療後如果出現耐藥，可更換新一代的靶向藥物，或者考慮換用全身化療等其他療法。
在不斷研發新一代ALK抑制劑的同時，能否通過其他方法增加患者對靶向藥物的敏感性，使患者可以長期受益於靶向治療，能否有更先進的檢測方法篩選出更適合靶向治療的患者。今天，小編給大家分享一篇近期發表在Lung Cancer的文章，看看這些問題是否有了新的進展。
案例報道
今天要介紹的病人是一位44歲不抽菸的女性患者，因咳嗽、咳痰加重入院，17年8月通過CT、淋巴結和肺組織活檢確診為肺腺癌（IV期），免疫組化檢查顯示肺活檢組織ALK陽性表達，此外患者進行了新一代測序（NGS）檢查，發現癌組織中存在一種鈣粘素同源和捲曲螺旋結構域1的抗原——SPECC1L基因表達，與ALK形成基因融合，並且具有較高的突變等位基因比例。
該患者自17年10月開始服用克唑替尼，兩個月後胸部CT檢查腫瘤體積明顯縮小，12月檢查確認腫瘤達到部分緩解。
又過了3個月，18年3月底檢查發現疾病穩定，但腫瘤體積略有增大。兩日後用藥方案調整為克唑替尼聯合貝伐珠單抗。此後疾病穩定，直到克唑替尼治療23個月時，病情才出現加重，影像學觀察到患者右側肺部視野陰影逐漸加深。這時的免疫組化顯示ALK蛋白表達增加，NGS檢測發現只有相同的ALK重排（SPECC1L-ALK），但MAF較之前明顯檢查，僅為1.5%。
之後患者被納入我國自主研發的針對ALK和c-ros重排和克唑替尼耐藥突變的ALK抑制劑WX-0593的II期臨床試驗，於19年10月底使用WX-0593單藥治療，一個月後疾病部分緩解，截止收到的CT最後報告日期，該藥對肺部及淋巴結轉移仍維持部分應答。
如何讓靶向藥使用更高效
約5%的肺腺癌患者中可以檢測到ALK重排，包括了EML4-ALK, KIF5B-ALK, TFG-ALK, SOS1和TNIP2-ALK基因融合。針對ALK基因變異，克唑替尼作為一代ALK-TKI藥物，許多臨床試驗表明，其對疾病的反應率超過75%，疾病控制率高達95%，患者的中位無進展生存期（PFS）可達10.9~14.4個月。而在上面的病例中，患者使用克唑替尼的PFS達到23個月，這比大多數患者的PFS都長，有哪些因素促使了長期的PFS呢？
靶向治療聯合抗血管生成藥物提高患者無進展生存時間
我們注意到，治療半年後患者的腫瘤體積略有增大，此時治療方案進行了調整，研究者證明了克唑替尼與貝伐珠單抗聯合可以提高無進展生存時間。有趣的是，其他研究證實，EGFR突變的中國患者使用EGFR-TKI聯合貝伐珠單抗治療比EGFR-TKI單藥治療有著更好的療效（PFS為16.4個月vs9.8個月），這意味著靶向治療聯合抗血管生成藥物可能成為靶向突變患者新的一線治療策略。
NGS檢測到SPECC1L-ALK陽性可能增加ALK-TKI敏感性
目前，已經進入到腫瘤精準治療的階段，在這個背景下，僅進行免疫組化檢測並不能全部滿足患者“精準化”的要求，相比之下，新一代測序（NGS）技術不僅可以檢測突變，還可以檢測基因的插入、缺失及重排等，該患者進行的NGS檢測，就發現了SPECC1L-ALK基因融合，這種基因融合有何意義呢？
我們知道，ALK發揮作用需要通過“磷酸化”的方式進行激活，ALK基因融合突變就涉及了“二聚化的自磷酸化“，雖然SPECC1L-ALK基因融合是否有助於二聚化或激活仍然未知，但在接受特羅凱和9291治療的肺腺癌患者的循環腫瘤DNA中檢測到一種SPECC1L-MET融合。此外，SPECC1L-ALK基因融合可能參與了肺腺癌發病和發展的多個過程，增加了ALK-TKI的敏感性。
由此，研究者推測SPECC1L可能是一種腫瘤驅動因子，可以被一系列靶向治療藥物抑制，但這種推測尚需進一步的研究證實。
上面的這個案例似乎對文章開頭的疑問給出了部分答案，在NGS技術日漸成熟，並被各類指南推薦的今天，其可以作為一種常規檢測技術，為患者提供更多治療機會，並且通過動態監測為疾病治療帶來指導；抗血管生成藥物聯合靶向藥物可以增加藥物敏感性，給患者帶來更多的生存獲益，此外，我們也希望進一步的研究儘快明確SPECC1L是否為腫瘤驅動基因伴侶，從而研發出更有針對性的藥物。
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