黑皮質素4受體（MC4R）參與能量穩態，是肥胖綜合症的重要藥物靶標。2020年4月24日，上海科技大學Raymond C. Stevens及密歇根大學Roger D. Cone共同通訊在
Science 在線發表題為“Determination of the melanocortin-4 receptor structure identifies Ca2+ as a cofactor for ligand binding”的研究論文，該研究首次解析人源黑皮質素-4-受體（MC4R）與環形多肽配體SHU9119複合物2.8埃分辨率的晶體結構。該研究首次觀察到功能性Ca2+與GPCR的結合模式，發現Ca2+有助於穩定受體-候選藥物複合物，並使內源性激動劑α-黑素細胞刺激激素的親和力和效力得到了極大的提高。總而言之，該成果對於開發針對此受體的肥胖症藥物有重要的參考價值。 最後，Science 發表了題為“Calcium as a biased cofactor”的點評文章，系統總結了該研究成果。另外，2020年4月23日，上海科技大學，南開大學，清華大學，中科院生物物理所，伯明翰大學等多單位合作，饒子和，王權，李俊及Gurdyal S. Besra及共同通訊在Science 在線發表題為“Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drug ethambutol”的研究論文，該研究確定了分枝桿菌EmbA-EmbB和EmbC-EmbC配合物在其糖基供體和受體底物以及乙胺丁醇存在下的冷凍電子顯微鏡和X射線晶體結構。 這些結構顯示了供體和受體底物如何結合在活性位點上，以及乙胺丁醇如何通過與與EmbB和EmbC中的底物結合的相同位點結合而受到抑制。大多數耐藥突變位於乙胺丁醇結合位點附近。總的來說，
該研究工作為理解生化功能和抑制阿拉伯糖基轉移酶以及開發新的抗結核藥物提供了結構基礎（點擊閱讀）。2020年4月22日，中國科學院上海藥物研究所柳紅/許葉春，上海科技大學楊海濤及中國科學院武漢病毒所張磊砢共同通訊在Science 在線發表題為”Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease“的研究論文，該研究設計併合成了兩種針對 Mpro的先導化合物（11a和11b）。兩者均表現出優異的抑制活性和有效的抗SARS-CoV-2感染活性。SARS-CoV-2Mpro與11a或11b形成複合物的X射線晶體結構均以1.5分辨率測定，表明11a和11b的醛基共價鍵合到Mpro的Cys145。兩種化合物在體內均顯示出良好的PK特性，而11a的毒性也較低，表明這些化合物是有前途的候選藥物(點擊閱讀)。
2020年4月10日，清華大學饒子和，婁智勇及上海科技大學王權共同通訊在Science 題為“Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus”的研究論文，該研究報告了SARS-Cov-2輔助因子nsp7和nsp8與全長nsp12的cryo-EM結構，分辨率為2.9埃。 除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守結構和冠狀病毒RdRp中特有的與Nido RdRp相關的核苷酸轉移酶（NiRAN）域外，nsp12在其N末端還擁有一個新鑑定的β-髮夾結構域。觀察到病毒複製和轉錄的關鍵殘基。該研究還提供了比較分析，以顯示瑞德昔韋如何與該聚合酶結合。這種結構提供了對冠狀病毒複製/轉錄機制的核心組成部分的見解，併為設計針對病毒RdRp的新型抗病毒治療藥物提供了思路（點擊閱讀）。
2020年4月9日，上海科技大學饒子和，楊海濤及中科院上海藥物所蔣華良共同通訊在Nature 在線發表題為“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”的研究論文，該研究解析了新型冠狀病毒關鍵藥物靶點——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三維空間結構，並綜合利用三種不同的藥物發現策略，找到針對新冠病毒的潛在藥物（點擊閱讀）。
2020年2月19日，上海科技大學徐菲，上海交通大學雷鳴和武健共同通訊在Nature 在線發表題為“Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52”的研究論文，該研究介紹了人類GPR52在無配體和Gs耦合狀態下的高分辨率結構。 結構表明，細胞外環2佔據了正構結合袋，並作為內置的激動劑起作用，賦予GPR523高水平的基礎活性。當在沒有外部激動劑的情況下將Gs偶聯至GPR52時，將達到完全激活狀態。該受體還具有配體結合的側袋。對GPR52的結構和功能的這些見解可以增進我們對其他自激活GPCR的理解，能夠鑑定內源和工具配體，並指導靶向GPR52的藥物發現工作（點擊閱讀）。
2020年1月30日，上海科技大學劉志傑及華甜共同通訊在Cell 在線發表題為“Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures”的研究論文，該研究揭開了大麻素受體CB1和CB2分別處於拮抗狀態、中間態及激活態的神秘面紗，對大麻素系統的認知又邁出了堅實的一大步。”華甜副研究員說。該研究發現，雖然在激動劑調控下CB1和CB2與下游Gi蛋白的接頭方式非常相似，但是兩個受體的激活機制卻各不相同。另外，他們還首次發現膽固醇分子對CB1的別構調節功能，為靶向CB1受體的特異性藥物設計提供了新思路。同時，該研究還揭示了CB2受體獲得高選擇性配體的分子機制，為針對CB2的免疫類新藥設計提供了更加精確的分子模型和理論基礎（點擊閱讀）。
2020年1月15日，同濟大學戈寶學及上海科技大學饒子和共同通訊在Nature 在線發表題為“Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity”的研究論文，該研究發現宿主E3泛素連接酶ANAPC2（後期促進複合物/環體的核心亞基）與分枝桿菌蛋白Rv0222相互作用，並促進賴氨酸11連接的泛素鏈對Rv0222的賴氨酸76的附著，從而抑制促炎細胞因子的表達。總而言之，該研究發現確定了結核分枝桿菌用來抑制宿主免疫力的一種以前未被認識的機制，並提供了與開發針對結核分枝桿菌的有效免疫調節劑有關的見解（點擊閱讀）。
黑皮質素-4-受體（MC4R）在能量穩態控制中起著核心作用。因此，它是綜合症和飲食性肥胖症的主要治療靶標。MC4R在下丘腦，腦幹和神經系統的其他部位表達，可協調食物攝入和能量消耗。例如，多種雜合功能喪失突變，包括減少異三聚體刺激性G蛋白（Gs）偶聯的突變，如I1022.62T和M2185.54T病態的早期肥胖綜合症，而增加受體活性的功能獲得性突變則與瘦弱有關。
MC4R具有藥理學意義，它具有許多不同尋常的特性，其中包括：（i）異三聚體GTP結合蛋白（G蛋白）偶聯受體（GPCR）很少見的基因劑量效應；（ii）既受內源性激動劑肽[三肽α-黑素細胞刺激激素（α-MSH）]的調節，又受內源性拮抗劑或偏向性激動劑，稱為刺鼠相關蛋白（AgRP）的調節；（iii）通過同源調節劑黑皮質素2受體（MC2R）輔助蛋白2的調控; （iv）與離子通道Kir7.1偶聯的能力，獨立於G蛋白功能。也許由於這個原因，藥物開發特別具有挑戰性。
該受體是肽藥物setmelanotide（一種合成的環狀α-MSH配體）的靶標，該藥物已成功治療罕見的單基因和綜合徵肥胖症，但未治療飲食性肥胖症。更有效的小分子和肽類MC4R激動劑由於常見的飲食肥胖症而在臨床試驗中失敗。因此，針對MC4R的藥物開發方法將需要深入瞭解MC4R的這些非同尋常的特性。
GPCR可以結合多種細胞外配體，包括生理陽離子。生物學和藥理學研究先前已暗示Zn2+和Ca2+都參與了黑皮質素受體家族多個成員的功能。儘管在高分辨率的A類GPCR結構中已描述了Na+結合位點的結構和穩定作用，但人們對陽離子與GPCR跨膜結構域相互作用的結構和功能作用瞭解甚少。
文章作者：Raymond C. Stevens、於靜、趙素文
該研究報告了拮抗劑SHU9119綁定人類MC4R在2.8埃分辨率的結構。Ca2+被鑑定為與來自受體和肽配體的殘基複合的輔因子。細胞外Ca2+使MC4R處的內源性激動劑α-黑素細胞刺激激素的親和力和效力分別增加37倍和600倍。MC4R結晶構建體與離子通道Kir7.1偶聯的能力，同時缺乏單磷酸腺苷的刺激，突顯了這種信號傳導方式的異三聚體GTP結合蛋白（G蛋白）獨立機制。 MC4R被揭示為結構差異的G蛋白偶聯受體（GPCR），與脂質GPCR相比，與同源肽GPCR的相似性更高。
總而言之，某些MC4R帶有基因突變的個體會患早發性肥胖症，針對MC4R結構與功能的研究及藥物研發一直充滿挑戰。該成果對於開發針對此受體的肥胖症藥物有重要的參考價值。
參考消息：
https://science.sciencemag.org/content/368/6489/428
https://science.sciencemag.org/content/368/6489/369
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