來源 / 小金藥師說藥事
2020年4月1日，美國FDA發佈公告，要求立即從市場上撤回含有雷尼替丁的處方藥和非處方藥，同時，建議患者換用其他同類產品，例如法莫替丁、西咪替丁、埃索美拉唑等。
撤回的原因在於，雷尼替丁產品中的NDMA含量，可能會隨著儲存時間而增加（正常條件就會，高溫加速），並突破可接受的限度，基於這種考慮，FDA撤回了所有雷尼替丁產品。
FDA網站截圖（鏈接見文末）
由於在疫情期間，所以這一則消息並沒有引起太多人的關注，但實際上，這是一個非常重要的消息。
實際上，2019年下半年，關於雷尼替丁中NDMA風險的報道和研究工作已經開始了，隨著數據積累和風險評估，最終到現在做出了全面撤市的決定。
那麼，什麼是NDMA呢？是不是聽著很耳熟呢？
對了！NDMA，N-亞硝基二甲胺，一種致癌物，當年就是纈沙坦風波的主角！2018年由於在纈沙坦的原料藥中被發現，導致全球22個國家和地區召回已上市的各種沙坦類藥物。
NDMA結構式（圖源網絡）
那麼，一個降壓藥，一個抑酸藥，一個沙坦類，一個替丁類，怎麼就都因為NDMA翻車了呢？
這個就與化學藥物合成有關係了。這兩個化學藥在合成製藥過程中，都會產生NDMA這個雜質，並且在最終的成品中，NDMA雜質的含量都超過了可接受的限度。
實際上，從化學反應的角度看，亞硝酸鹽、硝酸鹽、胺類、酰胺類、氨基甲酸乙酯、胍類等化合物都是亞硝基化合物的前體，在合適的反應條件和環境下就會轉化為亞硝基化合物，其中就包括NDMA。
其實，隨便找個化學藥成分看看就知道，很多化學藥的結構中都或多或少的含有上述基團。所以，很可能，哪一天又會有哪一個藥，冒出NDMA的問題。
雷尼替丁（圖源網絡）
實際上，化學合成過程中的雜質是不可避免的，人們能做的，就是在新藥合成的時候，通過先進的檢測手段來分析是否含有已知的這些致癌物質，並通過工藝改造加以避免。學者們給這些雜質起了一個專門的名字，叫做“基因毒性雜質”。
現在的化學藥研發常規，都會提前採用信息學軟件技術，根據化合物的結構式和合成方法，來預測是否會有基因毒性雜質。常見的基因毒性雜質有很多，例如芳香族硝基、烷基肼、烷基亞硝胺（這一類裡面包括NDMA）等。
也有專家預測出可能含有基因毒性雜質的藥物，例如利伐沙班、艾司西酞普蘭等。也就是說，這些藥物需要加強分析檢測研究了。見下表。
文獻報道的基因毒性雜質和可能含有這些雜質的藥品
其實，從纈沙坦到雷尼替丁事件，我們還發現了一個危險信號。纈沙坦的NDMA問題，是因為原料藥生產工藝不可避免地產生了這一類物質，這似乎是一種原發問題。
而雷尼替丁的NDMA問題與此不同，根據FDA關於雷尼替丁問題的表述：“We didn’t observe unacceptable levels of NDMA in many of the samples that we tested. However, since we don’t know how or for how long the product might have been stored, we decided that it should not be available to consumers and patients unless its quality can be assured”。
什麼意思呢？就是說，雷尼替丁產品檢測中，許多藥品都是合格的，符合可接受的限度。但是，儲存過程中NDMA含量會增加。
也就是說，雷尼替丁的NDMA問題，已經不僅僅是生產工藝，而是涉及到儲存了。那麼纈沙坦儲存一段時間後，其中NDMA會不會增加呢？纈沙坦與某某藥品或食物聯用的時候，NDMA會不會增加呢？
再換個思路，鑑於人體自身就具有亞硝胺的轉化能力，那麼，某一個不含有NDMA的藥品，與啤酒或碳酸飲料一起服用是不是會有轉化NDMA的可能呢？
所以，關於NDMA的問題，現在已經不是出廠檢測含量限度那麼簡單了，而是一個涉及方方面面的複雜攝入鏈問題。我們有理由懷疑，這個複雜攝入鏈的各個環節，都有可能出問題。我們應該保持這份懷疑，並積極研究與評估。
安全第一（圖源網絡）
所以，還是那句話，永遠不要低估藥品的未知安全風險。別說什麼放心使用，沒事別吃藥。
參考文獻：
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requests-removal-all-ranitidine-products-zantac-market?utm_capaign=FDA%20Requests%20Removal%20of%20All%20Ranitidine%20Products%20%28Zantac%29&utm_medium=email
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