导语
从目前发表的研究总体来看CAR-T治疗B-NHL效果不如B-ALL，潜在原因之一可能为B-NHL免疫抑制性微环境可能限制CAR-T细胞扩增、效应功能和杀伤肿瘤能力。其抑制机制可能是由于肿瘤细胞或肿瘤微环境中其他细胞表达PD-L1，它会与浸润到肿瘤组织的CAR-T细胞上的PD-1结合，进而限制CAR-T细胞的抗肿瘤活性，对于某些B-NHL来说，CAR-T联合PD-1/L1单抗存在协同作用机制，临床上已经有研究正在探索联合治疗策略。
正文
CAR-T细胞免疫疗法和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂都存在各自的缺陷：CAR-T治疗失败的一个原因之一为在体内持续性存活时间有限，临床发现这可能受到PD-/L1免疫抑制性通路影响，有研究探索尝试将这两类免疫疗法结合起来，发挥1+1≥2的效果， 以期来提高治疗肿瘤的疗效。
已有临床前实验结果证实CAR-T细胞活性会受到PD-1/L1通路负调控，阻断PD-1/L1通路能增强CAR-T细胞抗淋巴瘤活性。也有临床试验结果表明CAR-T治疗同时联合PD-1/L1单抗是安全的，并能在体内促进CAR-T细胞扩增，并延长CAR-T体内存活时间，获得较高的ORR和CRR。
一项名为ZUMA-6 I期研究：Axicabtagene ciloleucel（Kite Pharma的CAR-T疗法）联合Atezolizumab（PD-L1抑制剂阿特珠单抗）治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，研究结果显示：axi-cel 输注后使用Atezolizumab阻断PD-L1的安全性可控，剂量限制性毒性（DLTs）发生率低，无显著临床证据表明增加不良事件（AEs）发生率，中位随访10.4个月，ORR达92%，CR率为58%，结果良好，43%（3/7）的PR患者在后期转归至CR，50%患者维持CR。初步药代动力学结果显示当联合Atezolizumab时，可以增强CAR-T细胞的扩增和持续性，ZUMA-6 1期结果显示联合Atezolizumab和axi-cel潜在获益。
另一项Lisocabtagene Maraleucel （Celgene公司CAR-T）联合 Durvalumab （PD-L1抑制剂度伐利尤单抗）治疗复发/难治侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性，研究结果显示liso-cel 联合 Durvalumab 显示出良好的抗肿瘤活性，88% 接受 liso-cel 治疗的患者也接受 Durvalumab 治疗，无剂量限制性毒性 ；无3级或4级 CRS发生，Durvalumab治疗前发生1例3级神经系统事件（NE），未发生治疗后NE，CRS和NE的发生率与既往liso-cel单药治疗研究中的发生率相似；11/14 (79%) 的患者达到 CR, 其中2例患者在Durvalumab治疗后从PR转换至CR，在过去6个月达到CR的4/5例患者在第9个月时仍为CR，其中3例患者在过去12个月为CR，最佳总缓解率93%；因此与单药治疗相比，Durvalumab治疗后第3个月CAR-T持续的患者比例增加，这些结果为liso-cel联合检查点抑制剂的进一步临床评价提供依据。
小结
克晓燕
主任医师、二级教授、博士生导师。现任北京大学医学部血液学系副主任，高博医疗集团北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）学术带头人，顾问专家。1999-2018任北京大学第三医院血液科科主任、大内科副主任，美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所血液恶性病专业博士后。
擅长：淋巴瘤的相关基础研究及标准化治疗疗、自体造血干细胞移植、尤其擅长二代基因测序下的复发难治性淋巴瘤综合治疗，靶向药物的选择以及淋巴瘤CAR-T细胞免疫治疗。
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