自新冠肺炎疫情暴發以來，關於病毒的起源就眾說紛紜，其中有不少“陰謀論”都說病毒擴散是實驗室洩露導致的甚至說成是生化武器。但是近日，由美國、英國、澳大利亞等多國學者組成的國際研究團隊在國際知名雜誌《自然醫學》（Nature Medicine）上發表論文[1]稱，導致全球大流行的新冠病毒是自然進化的產物。另外，杜蘭大學醫學院教授Robert F.Garry（論文的作者之一）在接受美國廣播公司（ABC）採訪時表示，武漢並不是新冠病毒的源頭，新冠病毒有更早的起源[2]。
該論文通過對基因組數據的比較分析，對新冠病毒（SARS-CoV-2）的起源進行了綜述，提供了一個關於SARS-CoV-2基因組的顯著特徵，並討論了它們可能出現的情況。
SARS-CoV-2基因組的顯著特徵
對α-和β-冠狀病毒的比較，作者發現SARS-CoV-2的兩個顯著的基因組特徵: （1）SARS-CoV-2受體結合區域(RBD)發生突變，SARS-CoV-2似乎更適合與人類受體ACE2結合；（2） SARS-CoV-2的刺突蛋白序列中插入12個核苷酸，在S1和S2連接處具有一個功能性的多鹼基（弗林蛋白酶）切割位點，這也導致了該位點周圍預計會出現3個o-聚糖。
1. SARS-CoV-2受體結合區域（RBD）的突變
刺突蛋白中的RBD是冠狀病毒基因組中最容易發生突變的部分。研究證明，RBD中有6個氨基酸是與ACE2受體結合和確定病毒宿主範圍的關鍵氨基酸。這6個關鍵的氨基酸殘基在SARS-CoV病毒（SARS病毒）中是Y442、L472、N479、D480、T487、Y4911，而對應於SARS-CoV-2（新冠病毒）的是L455、F486、Q493、S494、N501、Y505。二者之間這6個關鍵的氨基酸殘基中有五個存在差異（圖1a）。根據結構研究和生化實驗，SARS-CoV-2突變後的RBD，與人類、雪貂、貓以及其他具有高受體同源性的物種的ACE2具有高親和力的結合。
雖然上述分析表明，SARS-CoV-2可能與人類ACE2具有較高的親和力，但計算分析預測，這種相互作用並不是最理想的。並且，SARS-CoV-2的RBD序列與SARS-CoV優化後的最佳受體結合序列並不相同。因此，SARS-CoV-2刺突蛋白與人類ACE2的高親和力結合，很可能是對人類ACE2自然選擇的結果，從而產生了另一種最佳結合的方式。這也有力地證明了SARS-CoV-2並不是蓄意操縱的產物。
圖1 SARS-CoV-2及相關冠狀病毒中刺突蛋白的特徵（來源：參考文獻[1]）
2. 多鹼基（弗林蛋白酶）切割位點和o-聚糖
SARS-CoV-2的第二個顯著特徵是位於S1和S2連接處的多鹼性切割位點（RRAR）（圖1b）。該切割位點可以使得弗林蛋白酶和其他蛋白酶能夠對病毒進行有效的裂解，並在確定病毒感染性和宿主範圍方面發揮作用。此外，在SARS-CoV-2中，一個脯氨酸也被插入該位點，插入序列為PRRA(圖1b)。而由這個新插入的脯氨酸所產生的轉角預計會導致S673、T678和S686中o-聚糖的增加，這些聚糖位於切割位點的側面，這是SARS-CoV-2所特有的(圖1b)。
SARS-CoV-2起源的理論
SARS-CoV-2並不是通過實驗室操作SARS-CoV樣的冠狀病毒而出現的。如前所述，SARS-CoV-2的RBD被優化而與人類ACE2高親和力的結合，其優化的方式並不同於之前預測的方式。另外，如果真是進行了基因操作，那麼基因操作可能會利用β冠狀病毒的幾種反向遺傳學操作系統中的一種。然而，基因數據無可辯駁地表明，SARS-CoV-2並非源自於以前使用過的病毒基因骨架。相反，作者提出了兩種可能解釋SARS-CoV-2起源的方案:（1）人畜共患前在動物宿主體內發生的自然選擇；(2)人獸共患後在人體內發生的自然選擇。
1. 人畜共患前在動物宿主體內發生的自然選擇
考慮到SARS-CoV-2與蝙蝠SARS-CoV樣冠狀病毒相似，蝙蝠很可能是其前體病毒的宿主。雖然從中菊頭蝠（Rhinolophus affinis）中取樣的RaTG13與SARS-CoV-2的總體相似度約96%，但二者RBD並不相同，這表明RaTG13可能無法有效地與人類ACE27結合（圖1a）。馬來穿山甲（Manis javanica）也攜帶有類似SARS-CoV-2的冠狀病毒。儘管從整個基因組層面上看，蝙蝠病毒RaTG13仍然是最接近SARS-CoV-2的，但從RBD層面看，一些穿山甲冠狀病毒與SARS-CoV-2表現出很強的相似性，包括RBD中6個關鍵的氨基酸殘基（圖1）。這清楚地表明，SARS-CoV-2刺突蛋白與人類ACE2結合是自然選擇的結果。
目前採集到的蝙蝠和穿山甲病毒都沒有SARS-CoV-2中的多鹼基切割位點。雖然目前還沒有發現與SARS-CoV-2的前體病毒極其相似的動物冠狀病毒，但蝙蝠和其他物種冠狀病毒的多樣性被大大低估了。在冠狀病毒的S1和S2連接處附件發生突變、插入和缺失，這說明多鹼基切割位點是自然進化過程中形成的。
2.人畜共患後在人體內發生的自然選擇
有可能是SARS-CoV-2的一個前體病毒進入人體，在未被發現的人傳人期間通過適應獲得了上述基因組特徵。而一旦獲得這些基因組特徵，這些適應性將使新冠肺炎大流行併產生足夠大的病例群集。
截止目前，所有測序的SARS-CoV-2基因組都具有上述基因組特徵，因此它們都來自於同一個擁有這些特徵的共同前體病毒。根據目前的序列數據，SARS-CoV-2最近的前體病毒估計是在2019年11月下旬到12月初出現的，與最早的回顧性確診病例相符。根據這一情況推測，從第一次病毒由動物宿主傳染給人，再到病毒在人體中最終獲得多鹼基切割位點，這期間存在一個未被發現的人傳人階段。
綜上，作者的分析清楚地表明，SARS-CoV-2不是在實驗室中構建的，也不是有目的性的人為操控的病毒。該論文中研究表明， SARS-CoV-2與在蝙蝠中發現的冠狀病毒有96％的同一性，但有一定的變異（4%）可以解釋是什麼使它如此具有感染力。Robert F. Garry在接受美國廣播公司採訪時說道：“我們從對其他冠狀病毒的研究中知道，它們能夠獲得這種變異，然後它們會變得更具致病性。”“這很好地解釋了為什麼這種病毒如此容易傳播並導致了這種大流行。他指出“我們的分析以及其他一些分析都指向了更早的起源。” “（中國武漢）肯定有一些病例，但這不是病毒的起源。”
美國國家衛生研究院院長Francis Collins弗朗西斯·柯林斯在個人博客上發表了題為《基因組研究指出了COVID-19的自然起源》（Genomic Study Points to Natural Origin of COVID-19）的文章[3]，公開支持這篇文章的論點——新冠病毒來源於大自然。他在文章中提到“如今無論您在哪裡上網，都必將對2019年冠狀病毒病（COVID-19）進行討論。一些人甚至提出了令人憤慨的說法，即引起大流行的新冠狀病毒是在實驗室設計的，故意釋放出來使人患病。一項新研究（本論文）通過提供科學證據證明這種新型冠狀病毒是自然產生的，打破了這種說法。”Francis Collins還提到這項研究讓人們很難反駁新冠病毒不是來源於大自然。
參考文獻：
[1]Kristian G. Andersen, et al. The proximal origin ofSARS-CoV-2. Nature medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9
[2]https://abcnews.go.com/US/conspiracy-theorists-study-concludes-covid-19-laboratory-construct/story?id=69827832
[3]https://directorsblog.nih.gov/2020/03/26/genomic-research-points-to-natural-origin-of-covid-19/
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