原創 Why君 萬物科學說明書 2月7日
近日，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》公佈，在重型、危重型病人治療的其他治療措施中，有這麼一句話：“可採用恢復期血漿治療”。
雖然短短10個字，但卻大有門道。因為，人人期盼的“特效藥”——抗體，就在康復者的血液裡。
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所謂抗體，就是我們體內一大群叫做B細胞的免疫細胞產生的蛋白質，它能特異性地識別並幫助機體清除病原體。
在病原體被清除後，這些特異性的抗體還會在人體內存在一定時間。因此，理論上，從康復者的血液裡獲得這些抗體，再注射給重型、危重型病人，就有可能幫助病人戰勝病毒。
那麼，這種療法在實際應用中到底可不可行呢？我們不妨翻開人類抗擊傳染病的歷史，去探尋其中的奧秘。
千萬兒童的救世主
其實用抗體治療傳染病也不是什麼新鮮事，早在100多年前就有人開始嘗試這種方法了。
故事要回到19世紀，在那個沒有多少疫苗可以接種的年代，小朋友從生下來就要面對很多傳染病的威脅。
其中，白喉可謂“兒童殺手”。當時，全球5歲以下兒童死亡的1%是由白喉引起的，在歐美地區，這一比例更是高達5%[1]。
所以誰要是能找到治療白喉的方法，那可當真是兒童的“救世主”了。而這個人就是首屆諾貝爾生理學或醫學獎獲得者，德國科學家貝林（Emil Adolf von Behring）
貝林
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1890年，貝林和日本科學家北里柴三郎（Shibasaburo Kitasato），用白喉外毒素免疫豚鼠、兔子等動物，發現動物血清中產生了一種保護其他動物免受白喉感染的物質，他們把它稱為抗毒素[1]。
實際上，抗毒素就是一種抗體。
在發現抗毒素的第二年，貝林大膽地開展了臨床試驗。然而由於血清中的抗毒素純度不高且含量較少，只有很少的患兒能用上白喉抗毒素。
這時，另一位德國科學家埃爾利希（Paul Erlich）開發出了更優的純化方法，讓白喉抗毒素的質量更高；再加上他們開始採用馬血清製備白喉抗毒素，大大提高了產量，有越來越多的兒童獲得了治療。
收集馬血清用於製備白喉抗毒素[3]
1894年的一份報告顯示，接受白喉抗毒素治療的220名兒童中，77%的人被治癒了。並且越早治療效果越好——那些在白喉確診2天內就用上抗毒素的兒童，治癒率更是高達100%。
就這樣，無數的白喉患兒得到了救治，貝林也開創了抗體治療的先河。
在貝林的啟發下，抗體治療在20世紀上半葉備受推崇，在麻疹、脊髓灰質炎、肺炎球菌感染等傳染病治療中都有它的身影。而這些臨床實踐不但給病人帶來了益處，也加深了人們對抗體的瞭解。
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隨著二戰期間青黴素的發現，醫生們漸漸對採用抗體治療細菌感染失去了興趣。但是，科學家們對抗體的研究還在繼續。
尤其是在70年代單克隆抗體技術的誕生，讓抗體治療得以大規模應用。在抗病毒治療領域，應用比較廣泛的就是90年代末上市的帕利珠單抗（palivizumab），它能夠用於嬰兒呼吸道合胞病毒感染的治療[2]。
需要注意的是，我們以上所說的這些抗體療法並不是從人體內獲得的抗體。那麼，直接從人體內獲得抗體再去治療病人可不可行、有沒有用呢？
答案是，可行且很可能有用，但成本大、風險高、操作比較麻煩。
新發傳染病的救命稻草
面對突如其來的新發傳染病，從康復者體內獲得恢復期血漿或血清，再輸注給其他病人治療疾病，在很多時候，的確是救命稻草。
早在1918年西班牙大流感期間，一些士兵和航海員就接受了康復者血清治療，取得了不錯的療效[2]。而在上個世紀末，也有零星的報道稱恢復期血漿能有效治療埃博拉出血熱[3]。
同樣的，在讓國人記憶猶新的SARS期間，這種“古老”的療法也被應用到了臨床上。
當時，北京一位74歲的軍醫在不幸感染SARS後，勇敢嘗試了血漿療法。他在發病的第17天接受了50ml SARS病人恢復期血漿治療，在第21天就完全康復出院[4]。這樣的治療也在中國香港和臺灣地區的一些醫院開展過。
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接下來，我們就來看看發生在臺灣地區的3名醫務工作者在感染SARS後，採取恢復期血漿治療的故事[5]。
2003年4月22日，臺北市立聯合醫院和平院區爆發SARS疫情，大批疑似感染者被陸續轉移至不同的醫院進行隔離治療。
其中，臺灣三軍總醫院收治了20名病人。再加上之前收治的疑似病人，共有157例疑似病人入住該醫院，580名醫護人員投入到隔離病房中，為病人提供醫護服務。
我們知道，醫護人員跟病人密切接觸，他們感染SARS病毒的風險非常高，而不幸就這樣發生了。
5月3日，一名28歲的實習醫生出現了發熱症狀（38℃）。安全起見他採取了自我隔離，單獨住在一間宿舍裡。
儘管兩天後他退燒了，但是到了5月10日，他的體溫又達到了37.8℃，隨即就被送往了隔離病房。緊接著，這名實習醫生出現了咳嗽、全身乏力、咽喉痛等症狀。核酸檢測證實，他的確得了SARS。
隨後，共有89名醫護人員被隔離。包括這名實習醫生在內，共有7名二十多歲的醫護人員確診了SARS。
在這次疫情結束後，一名44歲的研究人員在實驗室研究SARS冠狀病毒的過程中，不幸感染，隨後他也入住了臺灣三軍總醫院進行隔離治療。
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這八人在被隔離之初，出現最多的症狀為發熱（＞38℃）、咳嗽、畏寒、咽喉痛、嘔吐等。還有3人在隔離後的4-15天出現了腹瀉或呼吸困難，4人的X線胸片出現異常。
其中有兩名護士一開始採取了口服利巴韋林和莫西沙星治療，在出現肺部影像學進展後，二人又接受了甲潑尼龍和免疫球蛋白治療。
然而這樣的治療還是沒有效果，此時她們已經分別隔離治療10天、11天了，她們的肺部病變更加嚴重、氧飽和度也在下降。無奈之下，醫生給她們緊急輸注了恢復期血漿。
另外一名接受恢復期血漿治療的，則是那位44歲的實驗室研究人員。與上面兩位護士不同的是，他在確診SARS後，就開始採用洛匹那韋和利托那韋治療，同時也
自願加入臨床試驗，充當“小白鼠”，輸注了恢復期血漿。在輸注了恢復期血漿1天后，三人的體溫從38℃多降到了37℃以下，並且兩名護士的肺部病變明顯改善。
3人體內的病毒也被血漿中的抗體基本清除了：在輸注恢復期血漿前1小時，他們血液中的病毒載量還分別高達495 × 10^3、76 × 10^3 、650 × 10^3拷貝/ml，但是在輸注恢復期血漿24小時後，血液中的病毒就檢測不到了。
3人接受恢復期血漿治療前後，病毒載量及抗體變化[5]
4/7為護士，8為實驗室研究人員
胸部CT掃描和肺功能檢測顯示，除一名護士有輕微的通氣障礙和肺纖維化外，另外兩人的肺功能都很正常。最後，他們都健康出院了。
可喜的是，其中一位護士後來懷孕了，出院13個月後誕下了一個健康的寶寶。並且在她體內和寶寶體內都檢測到了針對SARS冠狀病毒的抗體（IgG）。
針對這一情況，醫生們認為，寶寶是健康的，因此不太可能是先天感染SARS，而是媽媽體內的抗體傳遞給了寶寶。
不過研究者也表示，儘管這三人的恢復期血漿治療是成功的，但是研究的樣本量太小，並且還使用了利巴韋林、甲潑尼龍等藥物，也不太好解釋究竟是哪種藥物在起效。
而在2015年的一篇論文[6]中，研究者對32項有關恢復期血漿治療SARS或流感的研究進行了系統分析，結果發現：雖然多數研究表明，恢復期血漿治療SARS能降低死亡率，並且越早接受治療效果越好；但多數研究是病例報告、並沒有對照組。
因此，這些研究結果可能存在很大偏倚，需要科學設計試驗來驗證這一療法的效果。
前路漫漫，道阻且長
除了科學上的問題，我們還需要考慮倫理問題、安全問題等等。
不要忘了這些血漿是來自康復者，是他們甘願獻出自己的血漿來拯救他人。因此，必須保證捐獻血漿者自身是安全的。
在中國臺灣的這次治療中，捐獻血漿的康復者有三人，其中兩人是夫妻。他們是在經過嚴格的評價確保恢復良好、捐獻血漿不會對其身體造成損傷後，自願捐獻血漿的。
另外，也必須保證接受血漿治療者的安全性。在輸注血漿前，醫生們會對捐獻的血漿進行嚴格的檢查。例如，要對血液進行檢測，保證血液中不含有乙肝病毒、丙肝病毒、HIV等血液傳播病原體，同時保證血液中沒有SARS冠狀病毒後才將血漿輸注給病人。
還需注意的一點是，任何一種新的療法在臨床應用之前，按規定都是要獲得臨床批件的。上文中所說的中國臺灣的這幾例恢復期血漿治療，也是獲得了當地衛生部門的緊急臨床批准才進行的。
因此，雖然恢復期血漿治療不失為一種救命藥，但是還要謹慎使用。
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還有一種新方法是將康復者血液中能產生特異性抗體的B細胞篩選出來，在單細胞水平上獲得其編碼抗體的基因序列，再通過一定的技術進行重構和表達，最終獲得能產生中和病毒的大量抗體的B細胞，再把這些中和抗體輸注給病人[7]。
儘管這個法子不如直接輸注血漿來得快，但是取血量少，如果成功了就可以源源不斷地提供治療用的抗體。
當前，有越來越多的新型冠狀病毒感染者治癒出院，也還有那麼多重症病人在等待更好的治療。但願這種療法也能給那些處在生死邊緣的人一些希望。
DW暗語
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用一篇小學課文，來致敬那位離去的李醫生吧！
人總是要死的，但死的意義有不同。中國古時候有個文學家叫做司馬遷的說過：人固有一死，或重於泰山，或輕於鴻毛。為人民利益而死，就比泰山還重。
因為我們是為人民服務的，所以，我們如果有缺點，就不怕別人批評指出。不管是什麼人，誰向我們指出都行。
中國人民正在受難，我們有責任解救他們，我們要努力奮鬥。要奮鬥就會有犧牲，死人的事是經常發生的。……不過，我們應當儘量地減少那些不必要的犧牲。
今後我們的隊伍裡，不管死了誰，……只要他是做過一些有益的工作的，我們都要給他送葬，開追悼會。……用這樣的方法，寄託我們的哀思，使整個人民團結起來。
[1] Kaufmann S H E. Remembering Emil von behring: from tetanus treatment to antibody cooperation with phagocytes[J]. 2017.
[2] Parola C, Neumeier D, Reddy S T. Integrating high‐throughput screening and sequencing for monoclonal antibody discovery and engineering[J]. Immunology, 2018, 153(1): 31-41.
[3] Graham B S, Ambrosino D M. History of passive antibody administration for prevention and treatment of infectious diseases[J]. Current Opinion in HIV and AIDS, 2015, 10(3): 129.
[4] 周先志, 趙敏, 王福生, 等. 北京地區首批 SARS 病人的發病特點和臨床診治[D]. 2003.
[5] Yeh K M, Chiueh T S, Siu L K, et al. Experience of using convalescent plasma for severe acute respiratory syndrome among healthcare workers in a Taiwan hospital[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2005, 56(5): 919-922.
[6] Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie J K, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis[J]. The Journal of infectious diseases, 2015, 211(1): 80-90.
[7]Tiller T, Meffre E, Yurasov S, et al. Efficientgeneration of monoclonal antibodies from single human B cells by single cellRT-PCR and expression vector cloning[J]. Journal of immunological methods,2008, 329(1-2): 112-124.
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