近年來，PD-1、CAR-T細胞療法均有多個產品進入市場，給癌症患者帶來了新的希望。而在免疫腫瘤治療領域，雙特異性抗體同樣值得關注。
雙特異性抗體（BsAb）又稱雙功能抗體（簡稱“雙抗”），由兩個不同的結合結構域組成，能夠結合兩種不同的抗原或同一抗原的兩個不同表位發揮其作用。與傳統的單克隆抗體相比，雙抗的優勢在於可以將效應細胞直接靶向腫瘤細胞，增強其細胞毒性；同時識別兩種分子，提高抗體的選擇性和功能性親和力。
通俗的說，雙抗（“AB”形式）可以解決一些單抗聯用（“A+B”形式）無法解決的問題，比如T cell recruitment。另外，從開發和臨床試驗成本上看，在有好設計及好平臺的前提下，雙抗的生產成本也低於單抗聯用的成本。
01
全球雙抗藥物研究情況：安進和羅氏有望成為雙抗領域的領軍者
雙特異性抗體是抗體藥物領域較新的一個概念，被視為治療腫瘤的第二代抗體療法。實際上，關於雙抗的研究最早可追溯到1960年，彼時就有科學家提出了雙抗的概念。
而隨著研究者在該領域不斷深入探索，人們製備及設計出了不同結構的雙抗分子，雙抗也逐漸從概念走向了臨床試驗。到2009年，歐盟批准上市全球第一款雙抗藥物，雙抗走出實驗室進入市場。雖說該藥在市場上的反響較為“悽慘”，但從藥物研發角度看其仍具有里程碑意義（下文商業化會著重介紹該藥）。到現在，雙抗藥物的研發已經進入快速發展期。據不完全統計，全球處於臨床階段的雙抗藥物研發數量超100個。另據一篇發表在Nature Reviews Drug Discovery上的雙抗綜述中的數據顯示，近十年來每年新開的雙抗臨床試驗數量也在逐年增長。自2014年之後，雙抗藥物進入了高速發展時期。
圖表1：雙抗藥物歷年新開臨床試驗數量統計
來源：Nature Reviews Drug Discovery，中康產業資本研究中心
從適應症來看，全球在研的雙抗藥物有8成以上佈局的是腫瘤領域，其次是血液疾病、自身免疫疾病等。從研發進展來看，這些候選的雙抗藥物同樣有近8成處於臨床I期。以輝瑞、羅氏、強生、諾華等17家排名靠前的大型MNC藥企的在研腫瘤管線為例，這17家藥企臨床II期、III期雙抗類項目極少，而臨床I期雙抗類藥物佔比達到了25%。由此可見未來雙抗藥物的重要地位。待到這些候選品種“瓜熟蒂落”，全球雙抗市場想必又是一番激烈的角逐。
圖表2：輝瑞、羅氏、強生、諾華等17家跨國藥企腫瘤在研管線各臨床研究階段的藥物分子分型情況
來源：西南證券，中康產業資本研究中心
大型跨國藥企仍然是雙抗藥物研發的中堅力量，同樣，其也走在研發的最前端。其中，安進、羅氏在此的佈局最多，進入臨床階段的產品分別有16個及13個。此外，強生、阿斯利康等也均入局了雙抗藥物。當然，雙抗領域也有一些積極的中小型玩家，如Genmab、MacroGenics等生物製藥/技術公司。
圖表3：國外雙抗市場主要玩家的在研雙抗藥物數量
來源：醫藥魔方，中康產業資本研究中心
近年來，安進與羅氏的重磅品種陸續到期或已過期，而從其臨床候選品種來看，兩者均選擇在臨床I期廣泛佈局雙抗類藥物，可見其對雙抗發展潛力的肯定。實際上，兩者早已經先他人一步入局雙抗：各有一款雙抗上市藥物，羅氏更是嚐到了雙抗藥物的“甜頭”；目前各有一款處於臨床III期的雙抗藥物（安進BLINCYTO、羅氏RG7716）。不同的是，安進佈局的基本都是腫瘤領域，且靶點高度集中在CD3；而羅氏除了佈局腫瘤領域外，選擇優先探索個別非腫瘤領域疾病，這可能是其首個上市的雙抗藥物給予的信心。從靶點來看，羅氏佈局的靶點較為豐富，雙抗藥物除了較多的靶向CD3外，其還佈局了PD-1、VEGFA等其他靶點。
圖表4：羅氏及安進部分雙抗在研藥物
來源：羅氏、安進官網，中康產業資本研究中心
值得一提的是，羅氏目前處於臨床III期的雙抗藥物就不是腫瘤用藥，而是一款眼科藥物RG7716。RG7716是首個被設計用於眼內治療的雙抗藥物,通過玻璃體內注射。該分子針對VEGF-A Fab和Ang-2 Fab兩個靶點,其中拮抗Ang-2的作用有助於提高視網膜血管穩定性。據Biomedtracker及clinicaltrials.gov顯示，目前該藥的兩項針對新生血管溼性年齡相關性黃斑變性(nAMD)的III期臨床研究已經於2020年1月完成患者招募，預計於2022年8月左右完成實驗。雙特異性阻斷可能造成多種不良反應，因此藥物安全性問題有待通過更大樣本實現進一步觀察。
安進和羅氏在雙抗上的佈局和進展有諸多相似之處，當然兩者也有各自的側重點。未來，憑藉在該領域的廣泛佈局及商業化經驗，安進和羅氏均有望成為雙抗領域的領軍者。
02
國內雙抗藥物研究情況：康寧傑瑞、信達生物為主要玩家，研發進程滯後於國外
國內雙抗市場玩家主要有康寧傑瑞、信達生物、康方生物、武漢友芝友、健能隆醫藥、百濟神州等。尤其是康寧傑瑞，可以說是“All in 雙特異性抗體”。從其官網曾公開的產品管線來看，8個在研項目中除了PD-L1和抗體融合蛋白外，剩下的6個項目全是雙抗。不過，其只披露了2款處於臨床II期的雙抗信息。目前，國內雙抗研發進度最快的藥物也僅處於臨床II期，多數藥物處於臨床I期甚至臨床前，研發進度在一定程度上滯後於國外。
圖表5：國內雙抗市場主要玩家及研發管線情況（有多個適應症時，研發階段為進度最快的試驗）
來源：各公司官網，中康產業資本研究中心
從適應症看，國內雙抗主要玩家的雙抗管線基本都在腫瘤領域，雙抗藥物用於非腫瘤疾病治療的探索幾乎沒有。從靶點看，這些企業雙抗藥物的靶點主要集中在PD-1/L1、CD3、HER2，尤其以靶向PD-1/L1的雙抗藥物居多。即現階段國內藥企仍較多選擇已經經過臨床驗證的靶點，以此降低組合風險。
圖表6：國內雙抗市場主要玩家雙抗藥物靶點分佈情況（不完全統計，主要統計了上表列出的康寧傑瑞、信達生物、康方生物、武漢友芝友等9家藥企的雙抗管線）
03
雙特異性抗體商業化：挑戰與機遇共存
截至目前，全球共上市過三款雙特異性抗體藥物，包括Trion Pharma的catumaxomab、安進的Blincyto以及羅氏的Hemlibra。其中，前兩款雙抗藥物上市後的銷售情況不太理想，而最後一款可以說是商業化較為成功的雙抗藥物。下面來看看具體情況。
圖表7：全球已上市的三款雙特異抗體藥物
來源：公開資料，中康產業資本研究中心
catumaxomab是全球首款雙特異性抗體藥物，於2009年在歐盟獲批上市用於惡性腹水的治療。然而，與多數有突破性進展的新產品上市就備受矚目不同，catumaxomab的面世在當時並未一石激起千層浪，反而遭受了冷遇，上市第五年（2013年）的銷售額才270萬美元，最終在2017年以停產、退市收場。
對於catumaxomab的退市，業界普遍的說法是產品商業化的原因。現在再重新審視回顧這段歷史，推測當時影響產品商業化的主要原因可能有三個：首先，從時代背景看，當時免疫療法概念尚未成熟，人們對藥物機制等的理解存在侷限性，因此對該藥物的態度較為謹慎；其次，從藥物適應症看，其選擇的適應症是腹水消退而非腹腔轉移癌，而惡性腹水基本都伴發於原發腫瘤腹腔轉移，這很容易讓醫生以為其只是輔助用藥，治標不治本，藥物適用範圍被縮窄；最後，產品上市後的銷售推廣基本沒有。catumaxomab是由Trion Pharm與費森尤斯合作開發及銷售推廣的，其中費森尤斯負責提供資金支持和上市後的銷售推廣，但彼時由於費森尤斯的戰略轉型，其在catumaxomab上市後並未擔負起該藥銷售推廣的職責。在沒有專業銷售團隊、合理的價格及營銷方案等的情況下，catumaxomab銷售額慘淡，兩家也因此終止了合作。可見，該藥商業化失敗的最主要原因並不在藥物本身，而是在藥物適應症的選擇及銷售策略等方面。
同樣也是鑑於上述原因，catumaxomab的發明人Horst Lindhofer博士曾表示現在該藥有了新機會，其對catumaxomab仍然充滿信心。2017年，沈瀟博士團隊與Horst Lindhofer博士聯合創立了一箇中外合資企業——凌騰醫藥。據該公司官網顯示，其正重新在歐洲提交catumaxomab針對惡性腹水治療的上市申請，而在中國，該藥的這個適應症預計於2022年提交BLA。另外，該藥針對膀胱癌、胃癌、結直腸癌等適應症的臨床試驗也在中國或全球同步進行。Catumaxomab是否能否極泰來、死而復生，重返市場，登上更大的舞臺？值得期待。
圖表8：凌騰醫藥關於catumaxomab的研發管線
來源：凌騰醫藥官網，中康產業資本研究中心
第二款雙特異性抗體藥物Blincyto上市後的表現也不理想。2014年12月，FDA加速批准Blincyto用於治療成人費城染色體陰性復發或難治前體B細胞急性淋巴瘤白血病。然而上市5年，該藥的年銷售額也僅為3.12億美元，累計銷售額10億美元不到。一方面，急性淋巴瘤白血病患者池較小；另一方面，受首個獲批上市的CAR-T產品——諾華的Kymriah（2017年上市，2019年銷售額2.78億美元）的正面競爭影響，本來不大的市場被競爭對手進一步擠佔。從目前的銷售情況看，就算後續Blincyto的其他適應症陸續在各地獲批，預計該藥的銷售額也很難達到重磅炸彈級別。畢竟起步時候的表現不顯眼，對後續的市場拓展影響較大。
圖表9：Blincyto上市後的銷售情況（億美元）
來源：公司財報，中康產業資本研究中心
不同於前兩款雙抗藥物的銷售頹勢，羅氏的Hemlibra在上市的第二年（2018年）銷售額就達到了2.24億瑞士法郎（1瑞士法郎=1.0394美元，兩者兌換匯率近似1:1），到2019年其順利突破10億的關卡，銷售額達13.8億瑞士法郎，成為重磅炸彈。巨大的市場潛力已然突顯，隨著Hemlibra適應症的進一步拓展，其銷售額還會大幅增加。據科睿唯安預測，到2022年，Hemlibra的銷售額將達到40億美元。
圖表10：Hemlibra上市後的銷售情況（億瑞士法郎）
來源：公司財報，中康產業資本研究中心
其實，Hemlibra除了是首個獲批用於治療非癌適應症的雙特異性抗體藥物外，其還是近20年來FDA批准的首個用於治療體內含有VIII因子抑制物的A型血友病（大約1/3）的新藥。擁有“雙重突破性新藥”身份，再加上羅氏這個強硬後臺的支持，該藥在市場上備受追捧也就顯得十分正常了。該款雙抗藥物的成功商業化，一方面證實了雙抗在臨床治療上及迅速規模商業化的可行性，給予了廣大研發者和資本信心；另一方面，其也是對研發者積極探索雙抗藥物在除癌症之外的疾病領域治療應用的鼓舞，如糖尿病、感染性疾病、阿爾茨海默症、自身免疫性疾病、炎症等。Hemlibra也因此成為推動2019年雙抗藥物的開發和投資熱潮的產品之一。
04
雙抗藥物發展趨勢展望：雙抗藥物市場有望在未來五年達到80-100億美元
作為治療性抗體未來的發展方向之一，雙特異性抗體的市場前景值得期待。有數據預測，得益於現有藥物新型適應症的獲批、新雙抗藥物的上市，以及更多國家和地區的准入政策，
雙抗藥物市場有望在未來五年達到80-100億美元。從各大藥企目前在雙抗的佈局來看，安進聚焦靶向CD3的腫瘤雙抗藥物研發，而羅氏則優先探索雙抗在非腫瘤領域的應用，兩者雖各有側重點，但均將雙抗視為其未來藥物研發的重要領域之一。兩家在雙抗藥物的研發及佈局上均領先於其他企業，未來有望成為全球雙抗領域的王者。至於國內雙抗藥物的研發，則要滯後於國外企業，其中康寧傑瑞、康方生物、百濟神州、岸邁生物均有雙抗藥物處於臨床II期，而凌騰醫藥則在提交全球首款雙抗藥物catumaxomab的上市申請，其均有望成為率先佔領雙抗藥物市場的國內企業。
種一棵樹的時間是十年前，其次是現在，做藥亦是如此。作為下一代抗腫瘤的利器，雙特異性抗體與PD-1及CAR-T一樣，同樣值得期待。不止是在腫瘤領域，在非腫瘤領域，雙抗也值得提前佈局與探索！
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