近日，南方科技大學化學系教授劉心元團隊在催化不對稱自由基去對稱化反應領域取得研究新進展，相關成果近期在《自然-催化》（Nature Catalysis）在線發表。
去對稱化策略可以從簡單易得的前手性或內消旋原料出發，在反應位點和前手性中心上同時構建多個手性中心。另外，已有研究表明去對稱化策略在全碳季碳手性中心的構建上也具有獨特的優勢。因此，去對稱化被認為是不對稱合成中的重要策略之一，受到化學家們的廣泛關注。目前的研究主要集中在催化不對稱極性去對稱化反應，而相對應的催化不對稱自由基去對稱化反應則鮮有報道。此外，由於烷基自由基的反應活性高，同時前手性中心與烷基自由基反應位點距離較遠，因此，在對烷基自由基進行對映選擇性官能團化的同時實現遠程前手性中心的立體選擇性控制具有非常大的挑戰性。
圖1. 具有多個手性中心的四氫呋喃骨架分子
另一方面，具有多個手性中心的四氫呋喃骨架廣泛存在於天然產物和藥物分子的核心結構中（如：抗真菌藥物泊沙康唑，四氫呋喃木脂素，雙脫氧核苷等）。但是實現其高非對映選擇性和對映選擇性的催化不對稱合成仍然具有一定的挑戰性，相關報道較少。
劉心元團隊此前一直圍繞金屬催化的不對稱自由基化學開展系統性研究工作（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 170; Nat. Chem. 2019, 11, 1158等）。基於此，團隊利用前手性或內消旋的烯基1,3-二醇為原料，三氟甲基碘試劑或氟烷基磺酰氯為氟烷基自由基前體，在Cu(I)和手性磷酸協同催化下首次實現了去對稱化不對稱自由基反應。該反應具有很好的非對映選擇性和對映選擇性，同時反應條件溫和，底物適用範圍廣泛，為具有多個手性中心的四氫呋喃骨架化合物的合成提供了一條新的途徑。
圖2.銅/手性磷酸催化的去對稱化不對稱烷基自由基官能團化反應和代表性產物
團隊進一步與浙江大學化學系洪鑫團隊合作，通過DFT計算對反應的機理進行了研究，理論計算結果表明，手性磷酸負離子與底物中的兩個羥基形成的氫鍵網絡以及非手性吡啶配體與底物上的芳環之間的π-π相互作用在產物的立體選擇性控制中起到了至關重要的作用。
圖3. 理論計算
論文第一作者為南科大化學系研究助理教授程永峰，洪鑫課題組博士生劉吉人以及劉心元課題組研究助理教授顧強帥、2018級南科大-哈工大聯培博士生魚章龍為共同第一作者。劉心元為第一通訊作者，洪鑫為共同通訊作者，南科大為第一通訊單位。此外，我校研究助理教授李忠良,2017級南科大-哈工大聯培碩士生王建,2019級碩士生文漢濤,2017級本科生卞鋆倩以及2015級本科生王曉婧也對該文有重要貢獻。
研究項目得到了國家自然科學基金委員會、教育部特聘專家、深圳市科創委、深圳市諾貝爾獎科學家實驗室等項目的大力支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41929-020-0439-8
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