導讀：本項系統綜述顯示，針對伴有藥源性血脂異常的精神分裂症患者，聯用二甲雙胍可有效改善抗精神病藥所致高總膽固醇和高甘油三酯血癥，但對低密度脂蛋白的降低效應尚不確切。
二甲雙胍是一種雙胍類降糖藥，廣泛用於2型糖尿病的治療。動物研究發現，二甲雙胍可有效改善奧氮平引起的體重增加及利培酮引起的血脂異常；病例報告和開放標籤研究同樣發現，二甲雙胍可改善抗精神病藥物所致體重增加和代謝綜合徵。然而，關於二甲雙胍針對抗精神病藥所致血脂異常的療效，隨機雙盲安慰劑對照試驗（RCTs）的結論仍存在巨大爭議。
早期綜述驗證了輔助性應用二甲雙胍治療抗精神病藥物相關體重增加和代謝異常的有效性和安全性。然而，目前大多數薈萃分析的主要結局指標為體重增加而非血脂異常，且部分薈萃分析還納入了開放標籤研究。此外，關於輔助性應用二甲雙胍改善血脂各參數[如總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等]的結論也不完全一致。
在這一背景下，我國澳門大學健康科學學院精神科項玉濤教授團隊與廣州醫科大學附屬腦科醫院（廣州惠愛醫院）鄭偉博士開展了一項系統綜述，旨在全面評估輔助性應用二甲雙胍治療抗精神病藥引起的血脂異常的療效和安全性。該項研究於2020年發表在Translational Psychiatry雜誌（IF=5.035），大慶市第三醫院姜文龍、深圳市中醫院蔡東濱、哈爾濱醫科大學尹斐、北京安定醫院張玲作為共同第一作者，其研究報道如下。
研究簡介
三位研究者獨立系統檢索了2018年10月22日前收錄於PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國知網等6箇中英文數據庫的隨機雙盲對照研究（RCTs），受試者為伴有抗精神病藥物引發血脂異常的精神分裂症患者。研究主要結局指標為HDL-C、LDL-C、甘油三酯、總膽固醇，次要結局指標包括血糖（隨機血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數、胰島素水平）、血壓（舒張壓、收縮壓）、體重（體重、體重指數BMI、腰圍、腰臀比）、不良反應及脫落情況等。
研究結果
本研究共納入12篇文章，包含13項隨機雙盲對照研究，共1215例伴有血脂異常的精神分裂症患者，其中二甲雙胍組592例，安慰劑組623例。受試者年齡為26-47.7歲，平均年齡39.3歲，平均病程10.7年。8項研究來自國內，3項來自委內瑞拉，1項來自伊朗，1項來自美國。二甲雙胍的每日劑量為500-2550mg，給藥頻率為每日1-3次，研究週期為8-24周。主要研究結果如下：
血脂
終點時，二甲雙胍組LDL-C[SMD：-0.37（95%CI:-0.69，-0.05）,P=0.02; I=78%]、總膽固醇[SMD：-0.47（95%CI:-0.66,-0.29），P<0.00001; I=49%]、甘油三酯[SMD：-0.33（95%CI：-0.45，-0.20）,P<0.00001; I=0%]水平均顯著低於安慰劑組，而HDL-C水平[SMD：0.29（95%CI：0.02, 0.57），P=0.03；I=69%]顯著高於安慰劑組。
然而，去掉一項研究後，兩組LDL-C水平的顯著性差異消失。詳見圖1。
圖1 二甲雙胍針對精神分裂症患者藥源性血脂異常的療效（Jiang,W.L., et al. 2020）
體重
與安慰劑組相比，二甲雙胍組體重[SMD: -0.35（95%CI:-0.59, -0.11）, P=0.005; I=69%]及BMI[SMD: -0.39（95%CI: -0.66, -0.12）, P=0.005; I=76%]指標顯著改善，而腰圍、腰臀比、瘦素無顯著性差異。詳見圖2。
圖2 二甲雙胍對精神分裂症患者體重指標的影響（Jiang,W.L., et al. 2020）
血糖
與安慰劑組相比，二甲雙胍組糖化血紅蛋白[SMD: -0.32（95%CI:-0.52, -0.12）, P=0.002; I=0%]、空腹胰島素測定水平[SMD: -0.73（95%CI:-1.22, -0.24）, P=0.003; I=87%]、胰島素抵抗指數[SMD: -0.89（95%CI:-1.57, -0.21），P=0.01; I=92%]均顯著下降，而空腹血糖 [SMD: -0.31（95%CI: -0.67, 0.04）, P=0.09; I=88%]無顯著性差異。詳見圖3。
圖3 二甲雙胍對精神分裂症患者血糖指標的影響（Jiang,W.L., et al. 2020）
不良反應與脫落情況
與安慰劑組相比，二甲雙胍組噁心/嘔吐（P=0.02，NNH=20，95%CI=11-50）出現頻率更高；其他不良反應（P=0.14-0.98）及全因脫落率（RR: 0.97 [95%CI: 0.66, 1.43], P=0.89; I=0%）無顯著性差異。詳見圖5。
圖4 二甲雙胍輔助治療精神分裂症患者藥源性血脂異常的耐受性（Jiang,W.L., et al. 2020）
討論
本研究全面評估了二甲雙胍治療精神分裂症患者藥源性血脂異常的療效、安全性和耐受性。結果顯示，二甲雙胍可安全有效地改善甘油三酯及總膽固醇指標，與輔助性應用瑞舒伐他汀治療的療效相似，且GRADE評分為“高”證據等級。然而，去除一項研究後，輔助性應用二甲雙胍治療組在降低LDL-C方面的優越性消失。
二甲雙胍改善藥源性血脂異常的機制尚不清楚。一個可能的解釋為，二甲雙胍改善了胰島素抵抗（血脂異常的風險因素之一），進而降低了脂質合成。此外，二甲雙胍還可能通過神經性減少內源性葡萄糖生成、增加胰高血糖素樣肽1（GLP-1）生成、降低腸上皮細胞膽汁酸濃度、調節腸道菌群等方式減輕血脂異常。
輔助性應用二甲雙胍治療的總體安全性及耐受性較好；與既往綜述一致，本系統綜述也發現二甲雙胍治療組噁心或嘔吐更加常見。另有研究發現，長期服用二甲雙胍與維生素B12水平降低有關，甚至出現維生素B12缺乏。因此，服用二甲雙胍的精神分裂症患者需監測血液中乳酸、葉酸及維生素B12水平。
結論
綜上所述，二甲雙胍能夠改善抗精神病藥物所致高膽固醇和高甘油三酯水平，但對LDL-C水平的降低作用尚不確切。其總體安全性和耐受性相對良好，但遠期療效、安全性和耐受性仍有待進一步驗證。
文獻索引:Wen-Long Jiang#, Dong-Bin Cai#, Fi Yin#, Ling Zhang#, Xi-Wu Zhao, Jie He, Chee H. Ng, Gabor S.Ungvari, Kang Sim, Mei-Ling Hu, Wei Zheng*, Yu-Tao Xiang*. Adjunctive metformin for antipsychotic-induced dyslipidemia: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Translational Psychiatry (2020). In Press.
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