導言：前列腺癌是世界第二大常見男性癌症。而隨著前列腺癌研究的逐步推進，基因組和表觀基因組分析起到了越來越重要的作用，更多靶向藥物的問世以及其在其他各癌種展現出的優良療效也反過來加強了對前列腺癌基因組研究的緊迫性，然而目前研究中的大多數腫瘤基因組數據均來自西方人，那麼中國人的前列腺癌基因突變狀況也和白種人一樣嗎？我們會不會被沒有中國特色的樣本數據給牽制了呢？
近日，《Nature》在線發表了文章，對208份中國原發性前列腺癌患者的腫瘤組織樣品進行研究，解除了一直以來的牽制，結果發現：41％的腫瘤包含FOXA1突變，18％含有ZNF292和CHD1缺失。
作者分析了來自中國的208例經歷前列腺癌根治術的原發性前列腺癌患者腫瘤組織，其中177份前列腺癌組織之前未經過治療可以用作健康組織對照研究進行綜合分析，通過對其的全基因組/轉錄組和DNA甲基化數據進行分析發現在前列腺癌中，拷貝數突變和DNA重組十分常見，經過與12個西方國家在內的世界其他地區的患者中發現的2,554例前列腺癌樣本相比，發現國人的PABPC1 和 YWHAZ擴增十分常見，而CHD1的缺失也比較多，這些拷貝數突變與12種癌症相關通路有關。此外，作者的RNA-seq數據顯示檢測到382個基因-基因的融合，其中4種在之前的前列腺癌研究中有報道，73種在其他癌症中有報道，剩餘305種是這次新發現的， 與西方前列腺癌形成鮮明對比的是，西方特徵性的ETS融合（佔到53%）在中國前列腺癌中的頻率要低得多(9%)。
作者對國人基因組研究發現有83個顯著突變的基因，包括SPOP、FOXA1、KDM6A和ZMYM3，以及新的前列腺癌驅動基因，同時也發現相比於西方前列腺癌基因組數據，國人的前列腺癌組織細胞突變有多達625處顯著不同。其中FOXA1的異常引起了吸引了研究者的眼球，這是一種針對雄激素受體的先鋒因子，在前列腺癌的發生中具有明顯的作用，其突變與前列腺癌的不良預後有顯著關係，較低的FOXA1水平即使在雄激素受體高表達的情況下依舊有著積極的意義，FOXA1是中國前列腺癌數據中最常見的突變（41%），而在西方患者數據中，這個值僅有4%， 相比與白種人前列腺癌樣本中FOXA1的全長均有突變幾率，來自中國的樣本中幾乎所有的突變都發生在熱點範圍內。該區域可能介導FOXA1-雄激素受體（AR）相互作用， 患者可能由於FOXA1調節AR信號來驅動腫瘤發生。最近的研究將FOXA1的突變與前列腺癌的相關性集中在其錯義與缺失中，作者也據此針對樣本中的FOXA1突變類型進行了具體分析，結果發現缺失發生的幾率更高。
為了補充對前列腺癌基因突變的分析，作者使用WGBS分析了中國前列腺癌中的DNA甲基化。作者運用TCGA探針首次聯合分析前列腺癌的全基因組遺傳突變和表觀突變率來研究DNA甲基化，符合預期的是相較於正常組織，前列腺癌組織的DNA甲基化程度較低。這種區別主要發生在外顯子，內含子和重複原件區域。Gleason分級大於6的低分化前列腺癌組織的部分DNA甲基化結構域(PMD)甲基化水平更低，而CpG島甲基化表型與PMD甲基化水平負相關。
繼2017年孫穎浩院士於Nature Medicine 和European Urology分別發表關於逆轉SPOP突變的前列腺癌患者的BET的抑制劑耐藥的研究以及神經發育密切相關的信號通路
Axon Guidance在前列腺癌進展中發揮關鍵作用的研究之後，較前次3倍樣本量的本次全基因組分析研究更全面地完善了國人前列腺癌基因組分析藍圖，與白種人的ETS融合標誌性特徵不同，國人前列腺癌的ETS融合比較少見。同時這次研究將FOXA1突變拉回視野，該基因在國人前列腺癌突變中比重最大，但是針對這樣一個轉錄因子靶標，是難以用小分子抑制的，無藥可靶的困境能否突破？還看各位研究者的後續努力了。參考文獻：Li, J., Xu, C., Lee, H.J. et al. A genomic and epigenomic atlas of prostate cancer in Asian populations. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2135-x
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