1970年8月27日，國家計委、軍委國防工業領導小組正式業下達了運-10飛機研製任務，批准在上海試製生產運輸機。同年9月14日，為大型客機配套的發動機製造定在上海第一汽車附件廠。1971年，三機部決定為運-10和轟炸機配套的渦扇-8發動機的研製分別在上海和成都兩地同時進行。
在上海方面要搞“大飛機”的指示傳達到西飛以後，後來的運-10總師馬鳳山提議大型運輸機雖然以轟-6為基礎，但是不一定要完全仿照圖-104的路線，運-10也由此成為了中國第一架按英美適航條例(CAM4b和後來的FAR25部)設計的國產飛機。1971年4月確定新的設計技術要求：實用航程不能少於7000公里，巡航速度要在每小時900公里以上，升限要達到1.2萬米以上，起飛滑跑距離不得大於1300米。
1971年12月19日，巴基斯坦的一架波音707飛機在新疆著陸時損壞。1972年1月13日，葉劍英元帥便指示要迅速去剖析殘骸。上海708工程設計組負責人熊焰立即帶隊前往新疆，整個過程共歷時3個多月，前後去了32個單位的約500人。通過對這架殘骸的剖析和研究，對波音-707的主要數據有了一個基本的瞭解。
1972年，三機部提出了運-10飛機的設計方案。1972年6月確定主要設計原則：運10採用機翼下吊裝4臺國產渦扇-8發動機的佈局。飛機技術性能指標是：實用航程不小於7000公里，巡航速度850～900公里/小時，起飛滑跑距離不大於1300米，飛行升限1.2萬米，載人100～120名，最大起飛重量為110噸，最大商載為17噸，遠航程商載為5噸;開始研製時，按國際航線班機的要求進行設計，待飛機研製出來後，再根據上級要求，改為首長專機或其它型別飛機。1972年8月，三機部和上海市聯合召開“大型客機總體設計方案會審會議”，審查通過了修改後的運-10總體設計方案。1973年初，運-10設計和試驗工作開始全面鋪開。
運-10的研製由上海市和三機部的聯合領導，由640所和上海飛機制造廠具體負責。1973年6月國務院、中央軍委聯合發佈《國發[1973]77號》文件，明確大型客機的研製工作由上海市統一領導，並負責組織實施，技術業務由三機部負責歸口領導。確定以三機部、航空研究院、空軍來滬的600多名設計人員為基礎在上海組建大型客機設計院，既640所，具體負責運-10的研製工作。零批試製3架樣機、12臺發動機;將空軍5703廠下放給上海市;同意海軍航空兵和5703廠共享大場機場，有關機場跑道延伸和總裝廠房等建設由上海市負責等。周恩來總理親自領導了運-10飛機的早期研製計劃，1973年有人提出買英國的VC-10客機專利進行試製，周總理在1974年2月批示：“同意不買這種專利，我們進口飛機品種已夠多了”，保證了自行研製運-10不受干擾。總共有來自中央各部委、軍隊及全國21個省、市、自治區的262個單位一同參與了運-10的研製工作。所需要的機床、軸承、大型鍛件、型材和板材，由一機部、冶金部安排。1974年5月國務院批准由民航總局調撥1架波音707，試飛的機組和相應的地勤維護人員亦由民航總局負責配備。
運-10的研製也打上了鮮明的時代烙印，在具體工作中，突出了那個時代極為流行的三個“三結合”，即“設計、製造、使用三結合”，“領導幹部、工程技術人員、工人三結合”，“產、學、研三結合”，實施研製、生產並行工程。在運-10項目上，確定了“自力更生、自主創新、‘洋’為中用，發展國防科學技術”的路線。
運-10的氣動設計吸收了來自英國的技術，結構設計和系統綜合則參考了來自美國波音707的技術。至1975年6月，運-10的設計圖紙全部完成，共發圖143,000標準頁，同在6月，仿製自美國普惠JT3D-7渦扇發動機的國產渦扇-8發動機在上海完成。1976年9月，運-10靜力試驗機制造完成。至1978年11月30日完成了全機靜力破壞試驗。1980年6月，運-10飛行試驗機(裝JT3D發動機)製造完成。1980年8月，運-10飛機的操縱、液壓、燃油、電網絡四大系統的模擬試驗全部完成。
1980年9月26日，運10飛機在上海大場機場進行首次試飛。飛行時間上午9時37分～10時05分，起飛重量80噸，不收起落架和襟翼，飛行高度1350米，速度310～330公里/小時，繞場兩週後著陸，運-10首飛成功。與運-10同步研製的渦扇-8型發動機裝在波音-707上進行了飛行試驗，實現了中國在大型商用渦扇發動機上“零的突破”。
運-10運輸機從1980年10月至1984年6月，運-10先後轉場試飛北京、合肥、哈爾濱、烏魯木齊、廣州、昆明、成都等地，7次成功飛抵西藏拉薩。
1981年12月8日，運-10首次轉場北京，做飛行表演。
1983年4月25日，運-10轉場試飛到哈爾濱，航程1840公里。1983年11月4日，運-10進行了最大起飛重量110噸，商載15噸，航程3680公里轉場烏魯木齊的長途試飛。1983年12月23日，運-10轉場廣州，為外貿公司運送了13噸出口商品。1983年12月29日，運-10從廣州轉場至海拔1900米的昆明，當時正值大雪天氣，運-10經受了氣候變化的嚴峻考驗。
1984年1月31日，運-10首次從成都飛到海拔3540米的拉薩市，此後又連續六次帶商載進藏。
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