1970年8月27日，国家计委、军委国防工业领导小组正式业下达了运-10飞机研制任务，批准在上海试制生产运输机。同年9月14日，为大型客机配套的发动机制造定在上海第一汽车附件厂。1971年，三机部决定为运-10和轰炸机配套的涡扇-8发动机的研制分别在上海和成都两地同时进行。
在上海方面要搞“大飞机”的指示传达到西飞以后，后来的运-10总师马凤山提议大型运输机虽然以轰-6为基础，但是不一定要完全仿照图-104的路线，运-10也由此成为了中国第一架按英美适航条例(CAM4b和后来的FAR25部)设计的国产飞机。1971年4月确定新的设计技术要求：实用航程不能少于7000公里，巡航速度要在每小时900公里以上，升限要达到1.2万米以上，起飞滑跑距离不得大于1300米。
1971年12月19日，巴基斯坦的一架波音707飞机在新疆着陆时损坏。1972年1月13日，叶剑英元帅便指示要迅速去剖析残骸。上海708工程设计组负责人熊焰立即带队前往新疆，整个过程共历时3个多月，前后去了32个单位的约500人。通过对这架残骸的剖析和研究，对波音-707的主要数据有了一个基本的了解。
1972年，三机部提出了运-10飞机的设计方案。1972年6月确定主要设计原则：运10采用机翼下吊装4台国产涡扇-8发动机的布局。飞机技术性能指标是：实用航程不小于7000公里，巡航速度850～900公里/小时，起飞滑跑距离不大于1300米，飞行升限1.2万米，载人100～120名，最大起飞重量为110吨，最大商载为17吨，远航程商载为5吨;开始研制时，按国际航线班机的要求进行设计，待飞机研制出来后，再根据上级要求，改为首长专机或其它型别飞机。1972年8月，三机部和上海市联合召开“大型客机总体设计方案会审会议”，审查通过了修改后的运-10总体设计方案。1973年初，运-10设计和试验工作开始全面铺开。
运-10的研制由上海市和三机部的联合领导，由640所和上海飞机制造厂具体负责。1973年6月国务院、中央军委联合发布《国发[1973]77号》文件，明确大型客机的研制工作由上海市统一领导，并负责组织实施，技术业务由三机部负责归口领导。确定以三机部、航空研究院、空军来沪的600多名设计人员为基础在上海组建大型客机设计院，既640所，具体负责运-10的研制工作。零批试制3架样机、12台发动机;将空军5703厂下放给上海市;同意海军航空兵和5703厂共享大场机场，有关机场跑道延伸和总装厂房等建设由上海市负责等。周恩来总理亲自领导了运-10飞机的早期研制计划，1973年有人提出买英国的VC-10客机专利进行试制，周总理在1974年2月批示：“同意不买这种专利，我们进口飞机品种已够多了”，保证了自行研制运-10不受干扰。总共有来自中央各部委、军队及全国21个省、市、自治区的262个单位一同参与了运-10的研制工作。所需要的机床、轴承、大型锻件、型材和板材，由一机部、冶金部安排。1974年5月国务院批准由民航总局调拨1架波音707，试飞的机组和相应的地勤维护人员亦由民航总局负责配备。
运-10的研制也打上了鲜明的时代烙印，在具体工作中，突出了那个时代极为流行的三个“三结合”，即“设计、制造、使用三结合”，“领导干部、工程技术人员、工人三结合”，“产、学、研三结合”，实施研制、生产并行工程。在运-10项目上，确定了“自力更生、自主创新、‘洋’为中用，发展国防科学技术”的路线。
运-10的气动设计吸收了来自英国的技术，结构设计和系统综合则参考了来自美国波音707的技术。至1975年6月，运-10的设计图纸全部完成，共发图143,000标准页，同在6月，仿制自美国普惠JT3D-7涡扇发动机的国产涡扇-8发动机在上海完成。1976年9月，运-10静力试验机制造完成。至1978年11月30日完成了全机静力破坏试验。1980年6月，运-10飞行试验机(装JT3D发动机)制造完成。1980年8月，运-10飞机的操纵、液压、燃油、电网络四大系统的模拟试验全部完成。
1980年9月26日，运10飞机在上海大场机场进行首次试飞。飞行时间上午9时37分～10时05分，起飞重量80吨，不收起落架和襟翼，飞行高度1350米，速度310～330公里/小时，绕场两周后着陆，运-10首飞成功。与运-10同步研制的涡扇-8型发动机装在波音-707上进行了飞行试验，实现了中国在大型商用涡扇发动机上“零的突破”。
运-10运输机从1980年10月至1984年6月，运-10先后转场试飞北京、合肥、哈尔滨、乌鲁木齐、广州、昆明、成都等地，7次成功飞抵西藏拉萨。
1981年12月8日，运-10首次转场北京，做飞行表演。
1983年4月25日，运-10转场试飞到哈尔滨，航程1840公里。1983年11月4日，运-10进行了最大起飞重量110吨，商载15吨，航程3680公里转场乌鲁木齐的长途试飞。1983年12月23日，运-10转场广州，为外贸公司运送了13吨出口商品。1983年12月29日，运-10从广州转场至海拔1900米的昆明，当时正值大雪天气，运-10经受了气候变化的严峻考验。
1984年1月31日，运-10首次从成都飞到海拔3540米的拉萨市，此后又连续六次带商载进藏。
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