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公元221年七月，劉備親率大軍討伐孫權，由將軍吳班、馮習、張南等率領，沿長江、出巫峽，收復東吳所佔領的巫縣（今重慶巫山北）、秭歸，直撲重鎮江陵。由於《三國演義》的普及，讀者朋友都認為劉備此次是傾巢出動，動員兵力達七十萬。實際上，此次劉備出征的兵力僅四萬餘人。
劉備自秭歸出發的時侯，治中從事黃權曾向劉備建議道：“吳人悍戰，而水軍沿流，進易退難。臣請為先驅以嘗寇，陛下宜為後鎮。”應該說，黃權的這個建議是比較周到的。蜀軍順東而下，進軍容易，撤退難。黃權自願領兵試探吳軍虛實，讓劉備率領大軍鎮守後方，一旦有失，不至於全軍覆沒。但劉備聽不進黃權的建議，反而把他調到江北，任命為鎮北將軍，以防備曹魏。後來劉備兵敗，黃權後退無路，只好投降了曹魏。
從巫峽到夷陵（今湖北宜昌市東），有六七百里地，江岸兩側，高山入雲，地形情況非常複雜，如果戰爭失利，前後敵兵，後無退路，乃兵家大忌。但劉備偏偏選擇了這個地形與東吳作戰。公元222年二月，劉備的軍隊推進到夷陵，舍舟登陸，在江岸南側，結營紮寨，“連營七百餘里”，把軍隊配置得非常分散，導致戰鬥力被嚴重削弱。為了逼迫東吳主帥陸遜出戰，劉備派兵合圍駐守夷道的孫桓。孫桓是孫權之侄，因此吳軍諸將要求出兵救援，但陸遜深知孫桓帶兵有方，素得士卒之心，而且夷道城堅糧足，所以陸遜拒絕了分兵援助夷道的建議，避免了分散和過早地消耗兵力，這樣可以集中兵力對付劉備。
劉備親率主力駐紮於夷陵猇亭（今湖北宜都北，長江北岸之古老背），派將軍吳班向吳軍挑戰，東吳陸遜卻集中五萬優勢兵力，堅守不出。劉備自興師以來，已達七八月之久，將士銳氣消磨，疲憊不堪。當年六月，陸遜乘盛夏之際採用火攻的戰術，向蜀軍發起進攻。東吳將軍各執一火把，全力出擊，大破蜀軍前鋒，暫蜀漢大將馮習、張南。劉備退保馬鞍山（今湖北宜昌市西北六十里），陸遜窮追不捨，蜀軍又折損了近萬人。劉備連夜從馬鞍山突出重圍，退到秭歸，再從秭歸退到白帝城（今重慶奉節東）。陸遜縱兵追擊，連破蜀軍四十餘營，直到巫縣才止。夷陵之戰，蜀軍大敗，史稱蜀軍“舟船器械，水步軍資，一時略盡。屍骸飄流，塞江而下”。劉備退到白帝城不久就一病不起。
夷陵之戰結束後不到三四個月，魏主曹丕兵分兩路，進攻東吳的濡須（今安徽巢湖南）和江陵。孫權遣使與劉備接洽，劉備派宗瑋報聘，脆弱的吳蜀聯盟又恢復了起來。
