内质网蛋白降解（endoplasmic reticulum-associated degradation, ERAD ）是内质网蛋白质合成的质量控制系统，介导内质网蛋白降解。在过去的研究中，ERAD的生化过程已得到很好阐释，但是哺乳动物中ERAD 在机体水平的生理意义还不清楚。
美国密西根大学医学院齐岭教授团队长期致力于研究内质网稳态在人类健康和疾病中的作用。Sel1L-Hrd1 蛋白复合体具有从酵母到人的高度保守性。Sel1L 是个内质网跨膜蛋白，能调控E3泛素连接酶Hrd1的稳定性。利用小鼠敲除模型，作者课题组在过去8年里做了大量工作，证明了Sel1L-Hrd1 ERAD以细胞特异性的方式在机体脂质代谢，全身水平衡，食物摄入，B细胞发育和肝脏代谢等基本生理过程中发挥着重要作用【1,2】。
2020年3月19日，齐岭团队在Science在线发表了题为
Endoplasmic reticulum–associated degradation regulates mitochondrial dynamics in brown adipocytes 的研究论文。通过三维高分辨率成像等方法，揭示了褐色脂肪细胞中Sel1L-Hrd1 ERAD 通过内质网-线粒体接触调控线粒体动态变化的新机制。该工作不仅为研究细胞器相互通信提供了新思路，也扩展了我们对ERAD 生理功能的认识。周章森和Mauricio Torres为本文的共同第一作者。
褐色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）含有大量的线粒体，通过线粒体内膜上的解偶联蛋白（uncoupling protein, Ucp1）将脂肪酸等能量物质转化为热量，参与非颤抖性产热和食物诱导性产热。冷刺激诱导褐色脂肪细胞中线粒体的分裂，这对机体维持体温至关重要。研究人员通过三维高分辨率电子显微镜技术 （SBF-SEM 和 FIB-SEM），发现在缺失Sel1L蛋白的褐色脂肪细胞中，急性4℃ 冷刺激6小时后，线粒体变大和线粒体脊形态异常。这些巨大的线粒体呈现多形性，如分支，椅子或杯状。有趣的是，在许多U型巨大线粒体上，沿着细胞器凹面发现了多个内质网小管，每个巨大线粒体的“线粒体相关内质网膜（mitochondria-associated ER membranes, MAMs）”数量显著增加。更令研究人员意外的是， Sel1L 的缺失导致线粒体包裹内质网小管结构的形成 （如图所示）。
线粒体-内质网小管结构的三维重构
动物水平上，Sel1L-Hrd1 ERAD的缺失导致线粒体在冷刺激后耗氧速率 （Oxygen consumption rate, OCR）降低。相比于正常小鼠，褐色脂肪特异性敲除Sel1L-Hrd1 ERAD的小鼠不能保持正常体温。研究人员鉴定出SigmaR1蛋白是Sel1L-Hrd1 ERAD的降解底物， Sel1L-Hrd1 ERAD的缺失导致内质网上SigmaR1的增多。在Sel1L缺失的细胞中敲低SigmaR1能够抑制线粒体变长，减少内质网-线粒体接触，降低冷刺激后褐色脂肪细胞中含有Mfn2的高分子量复合物，从而恢复线粒体正常形态。这些证据共同表明，在褐色脂肪细胞中 Sel1L-Hrd1 ERAD 通过SigmaR1调控MAMs的形成和线粒体动态变化。
原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.aay2494
参考文献
1. Bhattacharya A, and Qi L. ER-associated degradation in health and disease - from substrate to organism. J Cell Sci. 2019;132(23).
2. Hwang J, and Qi L. Quality Control in the Endoplasmic Reticulum: Crosstalk between ERAD and UPR pathways. Trends Biochem Sci. 2018;43(8):593-605.
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