內質網蛋白降解（endoplasmic reticulum-associated degradation, ERAD ）是內質網蛋白質合成的質量控制系統，介導內質網蛋白降解。在過去的研究中，ERAD的生化過程已得到很好闡釋，但是哺乳動物中ERAD 在機體水平的生理意義還不清楚。
美國密西根大學醫學院齊嶺教授團隊長期致力於研究內質網穩態在人類健康和疾病中的作用。Sel1L-Hrd1 蛋白複合體具有從酵母到人的高度保守性。Sel1L 是個內質網跨膜蛋白，能調控E3泛素連接酶Hrd1的穩定性。利用小鼠敲除模型，作者課題組在過去8年裡做了大量工作，證明了Sel1L-Hrd1 ERAD以細胞特異性的方式在機體脂質代謝，全身水平衡，食物攝入，B細胞發育和肝臟代謝等基本生理過程中發揮著重要作用【1,2】。
2020年3月19日，齊嶺團隊在Science在線發表了題為
Endoplasmic reticulum–associated degradation regulates mitochondrial dynamics in brown adipocytes 的研究論文。通過三維高分辨率成像等方法，揭示了褐色脂肪細胞中Sel1L-Hrd1 ERAD 通過內質網-線粒體接觸調控線粒體動態變化的新機制。該工作不僅為研究細胞器相互通信提供了新思路，也擴展了我們對ERAD 生理功能的認識。周章森和Mauricio Torres為本文的共同第一作者。
褐色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）含有大量的線粒體，通過線粒體內膜上的解偶聯蛋白（uncoupling protein, Ucp1）將脂肪酸等能量物質轉化為熱量，參與非顫抖性產熱和食物誘導性產熱。冷刺激誘導褐色脂肪細胞中線粒體的分裂，這對機體維持體溫至關重要。研究人員通過三維高分辨率電子顯微鏡技術 （SBF-SEM 和 FIB-SEM），發現在缺失Sel1L蛋白的褐色脂肪細胞中，急性4℃ 冷刺激6小時後，線粒體變大和線粒體脊形態異常。這些巨大的線粒體呈現多形性，如分支，椅子或杯狀。有趣的是，在許多U型巨大線粒體上，沿著細胞器凹面發現了多個內質網小管，每個巨大線粒體的“線粒體相關內質網膜（mitochondria-associated ER membranes, MAMs）”數量顯著增加。更令研究人員意外的是， Sel1L 的缺失導致線粒體包裹內質網小管結構的形成 （如圖所示）。
線粒體-內質網小管結構的三維重構
動物水平上，Sel1L-Hrd1 ERAD的缺失導致線粒體在冷刺激後耗氧速率 （Oxygen consumption rate, OCR）降低。相比於正常小鼠，褐色脂肪特異性敲除Sel1L-Hrd1 ERAD的小鼠不能保持正常體溫。研究人員鑑定出SigmaR1蛋白是Sel1L-Hrd1 ERAD的降解底物， Sel1L-Hrd1 ERAD的缺失導致內質網上SigmaR1的增多。在Sel1L缺失的細胞中敲低SigmaR1能夠抑制線粒體變長，減少內質網-線粒體接觸，降低冷刺激後褐色脂肪細胞中含有Mfn2的高分子量複合物，從而恢復線粒體正常形態。這些證據共同表明，在褐色脂肪細胞中 Sel1L-Hrd1 ERAD 通過SigmaR1調控MAMs的形成和線粒體動態變化。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.aay2494
參考文獻
1. Bhattacharya A, and Qi L. ER-associated degradation in health and disease - from substrate to organism. J Cell Sci. 2019;132(23).
2. Hwang J, and Qi L. Quality Control in the Endoplasmic Reticulum: Crosstalk between ERAD and UPR pathways. Trends Biochem Sci. 2018;43(8):593-605.
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