來源：MacDill Air Force Base
近年來，隨著人們對癌症的深入瞭解，已有多項研究報道微生物與癌症可能存在關聯。2017年，《科學》發表的一項研究表明了微生物如何侵入大多數胰腺癌，並分解這些患者使用的主要化學治療藥物。前不久，《自然》發表研究，首次將人體內的微生物與驅動癌症發展的遺傳變異建立了直接聯繫，證實結直腸癌基因突變可由腸道菌群釋放毒素所導致。點擊查看此前報道
近日，加州大學聖地亞哥分校Rob Knight研究團隊發表了關於癌症微生物組的最新成果。研究團隊對來自TCGA的涉及33種癌症類型的全基因組和全轉錄組測序數據進行了分析，並利用機器學習方法進行識別訓練。結果顯示，在大多數主要癌症類型的組織和血液中存在獨特的微生物DNA特徵。基於這些微生物特徵構建的機器學習模型，在應用於Ia期至IIc癌症以及缺乏可檢測基因組改變的癌症中具有預測作用。此外，僅利用血液中的循環微生物DNA（mbDNA）可識別早期癌症，並區分癌症患者和健康個體。表明一類新的基於微生物組的癌症診斷工具或可補充現有的ctDNA檢測方法，以檢測和監測癌症，有助於基於循環微生物DNA的腫瘤診斷工具開發。3月11日，該成果發表在《自然》，文章題為“Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach”。
Knight表示：“此前，幾乎所有的癌症研究工作都假設腫瘤處於無菌環境，忽略了癌細胞與細菌、病毒和生活在人體內其他微生物之間複雜的相互作用。事實上，我們體內微生物基因的數量大大超過了人類基因數量。因此，它們能為我們的健康提供重要線索也就不足為奇了。”
圖：癌症微生物組特徵。來源：Nature
研究人員從TCGA數據庫中搜索了4,831個WGS研究和13,285個RNA-seq研究，涉及10,481例癌症患者的18,116個樣本，以找微生物DNA reads。研究人員利用這些成千上萬的癌症樣本中的微生物DNA特徵，訓練並測試了數百個機器學習模型，並將某些微生物DNA特徵與特定癌症聯繫起來。
結果顯示，研究發現的微生物DNA特徵在大多數主要癌症類型之內和之間是獨特的。總體而言，經過訓練的機器學習模型在區分癌症類型以及癌症與正常組織方面表現良好，可將某一類型癌症與其他所有32種癌症類型區分開，並能識別15種癌症類型患者與健康個體。該機器學習模型在區分癌症各個分期階段方面則表現出一定的差異。研究發現，該模型在鑑別結腸腺癌、胃腺癌和腎透明細胞癌的I期和IV期腫瘤方面表現良好，但對某些癌症分期卻無能為力。
圖：f–h，機器學習模型區分TCGA原發性腫瘤（f），腫瘤樣本與正常樣本（g），以及I期和IV期癌症（h）的性能，指標AUROC（ROC）和AUPR（PR），從紅色（高）到藍色（低）。來源：Nature
為驗證該模型的性能，研究團隊對包括前列腺癌、肺癌和黑色素瘤等100名患者及69名健康個體的血液進行了分析鑑定。結果表明，利用血液中的mbDNA，該機器學習模型不僅可以識別癌症和無癌樣本，還能區分不同癌症類型：以86%的敏感度識別出肺癌患者，對於無肺部疾病的個體沒有出現假陽性報告，並以81%的準確率區分前列腺癌和肺癌。
對照現有的ctDNA分析方法，研究團隊對構建的機器學習模型進行了基準測試，重點關注了目前ctDNA分析方法無法檢測的情況：Ia-IIc期癌症和無可檢測基因組改變的腫瘤。研究人員使用了來自Guardant360和FoundationOne的液體活檢基因列表，從III期或IV期癌症患者中採集了血液樣本，建立了新的模型，發現能夠利用mbDNA很好地識別不同癌症類型。
圖：使用血液中的mbDNA進行癌症鑑別、分類的性能，以及作為癌症“液體”活檢的補充診斷方法。a，利用血液mbDNA區分癌症類型的ML模型性能；b，利用血液mbDNA預測Ⅰa–IIc期癌症的ML模型性能。c和d，依據Guardant360（c）和FoundationOne Liquid（d）ctDNA分析，沒有可檢測原發性腫瘤基因組變化的患者血液mbDNA的ML模型性能。來源：Nature
文章第一作者Gregory Poore在聲明中指出，這項研究可能會促使癌症生物學研究領域發生變化。例如，微生物學家在實驗中使用許多汙染控制是很普遍的做法，但是歷史上很少在癌症研究中使用這些控制手段。我們希望這項研究將鼓勵未來的癌症研究人員具有跟多的'微生物意識'。
文章共同作者、加州大學聖地亞哥分校的醫學腫瘤學家Sandip Pravin Patel表示：“雖然液體活檢和早期癌症檢測領域取得了驚人的進步，但當前的液體活檢仍不能可靠地將正常的遺傳變異與真正的早期癌症區分開，罕見基因突變也很難檢測。在一管血液中，我們可以全面瞭解腫瘤的DNA信息以及患者體內微生物的DNA，這是向前邁出的重要一步，有助於更好的理解癌症中宿主與環境的相互作用。通過這種方法，我們有可能隨著時間的推移監測微生物DNA變化，不僅可以作為診斷方法，甚至可以作為長期治療的監測手段。”
研究團隊表示，與ctDNA相比，基於循環微生物DNA進行癌症檢測的優勢之一是其在不同身體部位之間的多樣性。相比之下，人類DNA在整個身體上基本相同。通過不依賴人類罕見的DNA變化，該研究表明，基於血液中微生物DNA信息可以比當前液體活檢方法更早地準確檢測癌症的存在和類型，以及缺乏可檢測基因突變的癌症。同時，研究團隊表示，即使微生物DNA檢測表明存在癌症，患者仍可能需要進行其他檢查以確認診斷，確定腫瘤的分期及其確切位置。
為促進血液循環微生物DNA技術的進一步發展，加速其向商業化和臨床應用，以及獲得診斷檢測的監管批准，Knight和Poore已經提出了專利申請，並與合作者共同創立了一家名為Micronoma的公司。
關於這項最新研究仍有很多問題亟待解決，血液中檢測到的微生物DNA是來自活的微生物，還是死去的微生物？它們的作用是什麼？有可能操縱或模仿這些微生物來治療癌症嗎？相信隨著液體活檢和人工智能技術的發展和研究的不斷深入，以上問題將得到解答。
1.Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach, Nature, 2020
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2095-1
2.AI finds microbial signatures in tumours and blood across cancer types
https://www.nature.com/articles/d41586-020-00637-w
3.Microbiome-Based Cancer Dx Emerges From Cancer Genome Atlas Reanalysis
https://www.genomeweb.com/sequencing/microbiome-based-cancer-dx-emerges-cancer-genome-atlas-reanalysis#.XmmSQHaAQkM
4.Microbial DNA in patient blood may be tell-tale sign of cancer
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/uoc--mdi030920.php
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