3 月 16 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：Akk菌，大肠癌，类器官，癌症转移，炎症相关大肠癌，人工智能，诊断筛查，姜黄素。
南京医科大学团队：Akk菌如何改善结肠炎及其相关大肠癌？
Gut——[17.943]
① 在结肠炎和结直肠癌（CRC）患者和小鼠粪便中，嗜粘蛋白艾克曼菌（Akk菌）丰度显著降低；② 口服巴氏灭活的Akk菌或其外膜蛋白Amuc_1100，可减少巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的结肠浸润，改善小鼠结肠炎；③ Akk菌和Amuc_1100可增加结肠和肠系膜淋巴结中CTL的数量，上调其TNF-α表达、抑制PD-1表达，提高其活化程度，对小鼠结肠炎相关结直肠癌起抑制作用；④ 与结肠癌细胞共培养时，Amuc_1100预处理可增加并激活脾脏来源的CTL。
【主编评语】
炎症性肠病和结直肠癌均与肠道菌群密切相关。嗜粘蛋白艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，俗称“Akk菌”）是一种革兰氏阴性厌氧菌，其丰度在IBD患者粪便中降低。有研究表明，Akk菌具有抗炎作用，其外膜蛋白Amuc_1100可能部分介导了这种菌的促健康功效。来自南京医科大学的张展和李磊研究团队在Gut发表的最新研究发现，口服巴氏灭活的Akk菌或其外膜蛋白Amuc_1100，可通过调节细胞毒性T淋巴细胞等机制，来缓解小鼠结肠炎、改善结肠炎相关结直肠癌（CAC），这些发现为预防和治疗结肠炎和CAC提供了新思路。（@Lexi）
【原文信息】
A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8+ T cells in mice
2020-03-13, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320105
Cell子刊：使用类器官区分大肠癌致癌突变（综述）
Trends in Cancer——[8.884]
① 在结直肠癌（CRC）发生、发展、临床特征和治疗反应（如抗EGFR治疗）中，RAS的不同亚型和致癌突变不同；② BRAFV600E突变及BRAF基因融合与KRAS和NRAS突变互相排斥，BRAFD594G突变频率低于BRAFWT，且更可能与RAS突变同时发生；③ 致癌RAS与BRAF突变表现出不同的肿瘤进展和临床特征；④ 类器官模型可用于预测治疗反应，并使致癌RAS和BRAF突变在药物反应的肿瘤间异质性上可相互比较。
【主编评语】
RAS和BRAF蛋白在结直肠癌（CRC）中常发生突变，并与转移性CRC患者的治疗耐药有关。然而，有证据表明RAS和BRAF的突变体具有不同的致癌潜能和治疗结果。该综述描述了各种RAS和BRAF致癌突变在CRC发生、组织学和治疗耐药方面的异同。还讨论了患者来源的肿瘤类器官用于个性化治疗的潜力，以及在临床前模型系统中使用基因组编辑的CRC建模，以研究致癌的MAPK通路突变对肿瘤生长和药物反应影响的相似性和差异性。（@Lexi）
【原文信息】
Colorectal Cancer Modeling with Organoids: Discriminating between Oncogenic RAS and BRAF Variants
2020-01-21, doi: 10.1016/j.trecan.2019.12.005
Cell子刊：靶向大肠癌腹膜转移肿瘤微环境（综述）
Trends in Cancer——[8.884]
① 1/4结直肠癌（CRC）患者会发展为非常难治的腹膜转移（PM），且目前对PM的病理生理学和分子生物学研究较少；② 最新研究成果强调了腹膜生态系统和肿瘤微环境（TME）在转移进展和治疗耐药性的关键驱动因素中的重要作用；③ 目前的治疗策略（包括手术和腹膜内（IP）给药化疗）导致生态系统向一个全面免疫抑制和转移增强的环境转移；④ 靶向TME可预防或逆转腹膜癌进展，而药物传递平台和组织工程的发展为提高基质靶向治疗疗效提供了技术支持。
【主编评语】
大约1/4的结直肠癌（CRC）患者发生腹膜转移（PM），而结直肠PM的病理生理学特征尚不清楚。此外，目前的治疗方式，包括手术和腹腔内（IP）给药的化疗有效性是有限的。越来越多的研究旨在解开PM级联，并试图了解PM相关的肿瘤微环境（TME）和腹膜生态系统，研究其作为潜在治疗靶点的可行性。最新发表在Trends in Cancer的综述回顾了最近关于结直肠PM中TME的结构和组成的研究，并讨论了如何将其转化为新的治疗方法，以重新设计基质的转移促进活性。（@Lexi）
【原文信息】
Targeting the Tumor Microenvironment in Colorectal Peritoneal Metastases
2020-03-01, doi: 10.1016/j.trecan.2019.12.008
Cancer Immunology Research——[8.619]
① 小鼠荷瘤状态下产生的IL-6促进结肠癌细胞转移定植，并与抗肿瘤免疫功能失调相关；② IL-6缺陷小鼠的CT26移植瘤肝内转移定植减少，体内CD8+T细胞抗肿瘤效应功能增强，CD11c+树突状细胞分泌IL-12增高；③ IL-6缺陷小鼠中，IFN-AR1介导的I型干扰素信号增强，且CT26移植瘤细胞中PD-L1和MHCI表达上调；④ 体内注射PD-L1抗体可有效抑制IL-6缺陷小鼠癌细胞转移定殖，但对IL-6野生型小鼠无效；⑤ 结直肠原发瘤中IL-6表达较低的患者无病生存期更长。
【主编评语】
结直肠癌（CRC）肝转移与宿主免疫状态的关系尚不清楚。最新发表在Cancer Immunology Research的研究发现IL-6可通过调控肿瘤微环境的免疫状态，包括影响CD8+ T细胞和CD11c+树突状细胞正常功能，从而促进CRC细胞肝转移定植。值得注意的是，该研究发现，相对CRC原发瘤高表达IL-6的患者，低表达IL-6的患者无病生存期更长。该研究提示IL-6可能是一个通过提高宿主免疫，治疗CRC肝转移的潜在靶点。（@Lexi）
【原文信息】
IL6 Modulates the Immune Status of the Tumor Microenvironment to Facilitate Metastatic Colonization of Colorectal Cancer Cells
2019-12-31, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0766
厦门大学团队：骨膜蛋白如何促进炎症相关大肠癌发生？
Cell Reports——[7.815]
① 经AOM/DSS处理和ApcMin/+小鼠中，骨膜蛋白缺乏可显著抑制结直肠癌（CRC）发生；② 骨膜蛋白缺乏可缓解严重结肠炎，抑制癌前病变形成和肿瘤细胞增殖；③ CRC中基质成纤维细胞来源的骨膜蛋白，通过整合素介导的由外向内信号，激活FAK-Src激酶，活化YAP/TAZ，促进IL-6表达；④ IL-6通过激活STAT3，诱导结肠成纤维细胞中骨膜蛋白表达，促进CRC发展；⑤ 骨膜蛋白在肠道疾病患者中高表达，并在人CRC中与YAP/TAZ表达相关。
【主编评语】
骨膜蛋白是一种多功能的细胞外基质蛋白，参与多种炎症性疾病和肿瘤转移。然而，骨膜蛋白是否、以及如何积极参与炎症相关肿瘤形成的证据仍不明确。来自厦门大学的欧阳高亮和刘迎福研究团队最新发表在Cell Reports的研究发现，骨膜蛋白缺乏可显著抑制结直肠癌（CRC）发生、缓解严重结肠炎。机制上，CRC中基质成纤维细胞来源的骨膜蛋白，通过整合素介导的由外向内信号激活FAK-Src激酶、活化YAP/TAZ、促进IL-6表达。相反，IL-6通过激活STAT3，诱导结肠成纤维细胞中骨膜蛋白表达，促进CRC发展。这些发现为骨膜蛋白促进CRC的发生提供了证据，并确定了骨膜蛋白和IL-6介导的肿瘤间质相互作用是治疗CRC的一个潜在靶点。（@Lexi）
【原文信息】
Periostin Promotes Colorectal Tumorigenesis through Integrin-FAK-Src Pathway-Mediated YAP/TAZ Activation
2020-01-21, doi: 10.1016/j.celrep.2019.12.075
厦门大学团队：炎症诱导大肠癌新途径
Oncogene——[6.634]
① DSS诱导的结肠炎中，TNFα诱导结肠的组蛋白去甲基化酶JMJD2D表达；② JMJD2D缺陷小鼠Hedgehog信号激活受损，导致严重的结肠损伤和结肠再生缺陷；③ 结直肠癌（CRC）中敲低JMJD2D抑制Hedgehog信号，从而抑制CRC生长和转移；④ JMJD2D与Gli2相互作用降低启动子H3K9me3水平，促进Hedgehog靶基因表达；⑤ 炎症性肠病和CRC样本中JMJD2D表达上调，且与Gli2表达正相关；⑥ JMJD2D抑制剂或阿司匹林与Hedgehog抑制剂协同作用，抑制CRC细胞增殖和肿瘤发生。
【主编评语】
组蛋白去甲基酶JMJD2D可特异性去甲基化H3K9me2/3，促进基因表达。JMJD2D在结肠炎和结直肠癌（CRC）进展中的作用尚不清楚。来自厦门大学的俞春东、李文岗及Xingfeng Qiu研究团队最新发表在Oncogene的研究发现在DSS诱导的结肠炎中，TNFα可诱导组蛋白去甲基化酶JMJD2D表达，从而促进Hedgehog靶基因表达。抑制JMJD2D表达可抑制抑制Hedgehog信号，从而抑制结直肠癌（CRC）生长和转移。该发现揭示了JMJD2D在激活结肠保护、再生和肿瘤形成过程中的重要作用。（@Lexi）
【原文信息】
Inflammation-induced JMJD2D promotes colitis recovery and colon tumorigenesis by activating Hedgehog signaling
2020-02-24, doi: 10.1038/s41388-020-1219-2
人工智能辅助结直肠息肉光学诊断
Gastroenterology——[19.233]
① 开发了一个人工智能系统——卷积神经网络（CNNs），以评估小型结直肠息肉；② 以组织学分析为参考标准，CNNs对腺瘤性和增生性小息肉的辨别准确率为86.7%；③ 内窥镜医师总体辨别准确率为82.5%（新手73.8%、专家83.8%、经NBI培训的专家87.6%）；④ 内窥镜医师在CNN评价的基础上进行辨别，整体准确率提高至88.5%（p<0.05），新手内窥镜医师准确率提高至85.6%（p<0.05） ；⑤ CNN处理结果显著减少内镜师诊断时间（减少0.55秒/息肉，p=0.042）。
【主编评语】
窄带成像（NBI）可用于判断结直肠息肉是腺瘤还是增生。最新发表在Gastroenterology的研究旨在探索人工智能（AI）系统是否可以提高不同技术水平内窥镜医师对息肉特征判断的准确性。该研究开发了卷积神经网络（CNNs），用于评估小型结直肠息肉。使用来自1379位患者的1100个腺瘤性息肉和1050个增生性息肉图像来训练CNN，接着对该系统进行测试，并比较不同技术水平的内窥镜医师（新手、专家、经NBI培训的专家）与CNN对180例腺瘤和120例增生性息肉图像评估的准确性。随后，内窥镜医师根据CNN处理结果评估息肉图像。该研究发现CNN系统对腺瘤性和增生性小息肉的辨别准确率高于内窥镜医师总体辨别准确率。内窥镜医师在CNN评价的基础上进行辨别，整体准确率显著提高，尤其是新手内窥镜医师，在没有经过额外训练的情况下，其辨别准确率可接近专家水平。此外，CNN处理结果显著减少内镜师诊断时间，由3.92秒/息肉降至3.37秒/息肉。该CNN辅助系统可以降低内窥镜医师的技术水平依赖性和成本。（@Lexi）
【原文信息】
Improved Accuracy in Optical Diagnosis of Colorectal Polyps Using Convolutional Neural Networks with Visual Explanations
2020-02-29, doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.036
FIT阴性者是否需要额外结肠镜检查？
Clinical Gastroenterology and Hepatology——[7.958]
① 对2008-2014年接受过结肠镜检查，最初粪便免疫检测（FIT）结果呈阴性、50-75岁的96804名受试者进行回顾性队列研究；② 结肠镜检查确诊的CRC比率为0.14%，与增加的FIT阴性结果无关，且多为非晚期患者；③ 两年内做过FIT筛查的受试中，CRC发病率为0.13%，两年内未做过FIT筛查的受试中，CRC发病率为4.4%；④ 年龄越大，CRC发病率越高：0.07% （50-59岁）vs 0.31% （>70岁）；⑤ 对无症状、低风险、FIT阴性者，额外结肠镜检测收益不大。
【主编评语】
粪便免疫化学检测（FIT）广泛应用于人群的结直肠癌（CRC）筛查，但目前尚不清楚结肠镜检查是否对FIT呈阴性的人有任何益处。最新发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的研究旨在调查结肠镜检查对无症状、平均风险、FIT阴性人群的CRC筛查效果。对2008-2014年接受过结肠镜检查，最初粪便免疫检测（FIT）结果呈阴性的50-75岁的96804名受试者进行回顾性队列研究，发现结肠镜检查确诊的CRC比率为0.14%，与增加的FIT阴性结果无关。两年内做过FIT的受试，其CRC发病率远低于两年内未做过FIT的受试。且年龄越大，CRC发病率越高。因此，该研究认为，对无症状、低风险、FIT筛查为阴性者，进行额外结肠镜检测收益不大。（@Lexi）
【原文信息】
Low Rate of Cancer Detection by Colonoscopy in Asymptomatic, Average-Risk Subjects with Negative Results From Fecal Immunochemical Tests
2020-01-30, doi: 10.1016/j.cgh.2020.01.029
姜黄素用于大肠癌防治的现状（综述）
Seminars in Cancer Biology——[9.658]
① 姜黄素可有效抑制结直肠癌（CRC）各发展阶段，其对CRC的治疗作用已在临床前和临床研究中得到验证；② 姜黄素可调节肠道微生物环境、保护肠道屏障功能、促进胃肠道抗炎活性、调节癌细胞自噬、靶向癌症干细胞、可做化学增敏剂、调节癌细胞表观遗传和细胞周期等；③ 多个临床试验中，姜黄素被用于预防CRC和化疗辅助，并作为潜在的天然助推器，用于开发癌症免疫治疗；④ 姜黄素在癌症防治中的局限在于其吸收度低、代谢快，导致生物利用度低。
【主编评语】
姜黄素提取于姜黄属植物，在印度阿育吠陀和传统中医中被用于治疗包括癌症在内的多种慢性疾病。过去几十年里有大量研究表明，姜黄素作用于癌症相关关键信号通路，表现出强大的抗癌活性。最新发表在Seminars in Cancer Biology的综述介绍了姜黄素在抗结直肠癌（CRC）领域的最新进展和展望，包括其影响的基本细胞机制、临床证据的现状、以及癌症防治中的局限等。（@Lexi）
【原文信息】
Curcumin and Colorectal Cancer: An Update and Current Perspective On This Natural Medicine
2020-02-20, doi: 10.1016/j.semcancer.2020.02.011
感谢本期日报的创作者：Lexi，王文东，爱的抉择，祁玉丽，orchid
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