3 月 16 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：Akk菌，大腸癌，類器官，癌症轉移，炎症相關大腸癌，人工智能，診斷篩查，薑黃素。
南京醫科大學團隊：Akk菌如何改善結腸炎及其相關大腸癌？
Gut——[17.943]
① 在結腸炎和結直腸癌（CRC）患者和小鼠糞便中，嗜粘蛋白艾克曼菌（Akk菌）丰度顯著降低；② 口服巴氏滅活的Akk菌或其外膜蛋白Amuc_1100，可減少巨噬細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的結腸浸潤，改善小鼠結腸炎；③ Akk菌和Amuc_1100可增加結腸和腸繫膜淋巴結中CTL的數量，上調其TNF-α表達、抑制PD-1表達，提高其活化程度，對小鼠結腸炎相關結直腸癌起抑制作用；④ 與結腸癌細胞共培養時，Amuc_1100預處理可增加並激活脾臟來源的CTL。
【主編評語】
炎症性腸病和結直腸癌均與腸道菌群密切相關。嗜粘蛋白艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，俗稱“Akk菌”）是一種革蘭氏陰性厭氧菌，其丰度在IBD患者糞便中降低。有研究表明，Akk菌具有抗炎作用，其外膜蛋白Amuc_1100可能部分介導了這種菌的促健康功效。來自南京醫科大學的張展和李磊研究團隊在Gut發表的最新研究發現，口服巴氏滅活的Akk菌或其外膜蛋白Amuc_1100，可通過調節細胞毒性T淋巴細胞等機制，來緩解小鼠結腸炎、改善結腸炎相關結直腸癌（CAC），這些發現為預防和治療結腸炎和CAC提供了新思路。（@Lexi）
【原文信息】
A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8+ T cells in mice
2020-03-13, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320105
Cell子刊：使用類器官區分大腸癌致癌突變（綜述）
Trends in Cancer——[8.884]
① 在結直腸癌（CRC）發生、發展、臨床特徵和治療反應（如抗EGFR治療）中，RAS的不同亞型和致癌突變不同；② BRAFV600E突變及BRAF基因融合與KRAS和NRAS突變互相排斥，BRAFD594G突變頻率低於BRAFWT，且更可能與RAS突變同時發生；③ 致癌RAS與BRAF突變表現出不同的腫瘤進展和臨床特徵；④ 類器官模型可用於預測治療反應，並使致癌RAS和BRAF突變在藥物反應的腫瘤間異質性上可相互比較。
【主編評語】
RAS和BRAF蛋白在結直腸癌（CRC）中常發生突變，並與轉移性CRC患者的治療耐藥有關。然而，有證據表明RAS和BRAF的突變體具有不同的致癌潛能和治療結果。該綜述描述了各種RAS和BRAF致癌突變在CRC發生、組織學和治療耐藥方面的異同。還討論了患者來源的腫瘤類器官用於個性化治療的潛力，以及在臨床前模型系統中使用基因組編輯的CRC建模，以研究致癌的MAPK通路突變對腫瘤生長和藥物反應影響的相似性和差異性。（@Lexi）
【原文信息】
Colorectal Cancer Modeling with Organoids: Discriminating between Oncogenic RAS and BRAF Variants
2020-01-21, doi: 10.1016/j.trecan.2019.12.005
Cell子刊：靶向大腸癌腹膜轉移腫瘤微環境（綜述）
Trends in Cancer——[8.884]
① 1/4結直腸癌（CRC）患者會發展為非常難治的腹膜轉移（PM），且目前對PM的病理生理學和分子生物學研究較少；② 最新研究成果強調了腹膜生態系統和腫瘤微環境（TME）在轉移進展和治療耐藥性的關鍵驅動因素中的重要作用；③ 目前的治療策略（包括手術和腹膜內（IP）給藥化療）導致生態系統向一個全面免疫抑制和轉移增強的環境轉移；④ 靶向TME可預防或逆轉腹膜癌進展，而藥物傳遞平臺和組織工程的發展為提高基質靶向治療療效提供了技術支持。
【主編評語】
大約1/4的結直腸癌（CRC）患者發生腹膜轉移（PM），而結直腸PM的病理生理學特徵尚不清楚。此外，目前的治療方式，包括手術和腹腔內（IP）給藥的化療有效性是有限的。越來越多的研究旨在解開PM級聯，並試圖瞭解PM相關的腫瘤微環境（TME）和腹膜生態系統，研究其作為潛在治療靶點的可行性。最新發表在Trends in Cancer的綜述回顧了最近關於結直腸PM中TME的結構和組成的研究，並討論瞭如何將其轉化為新的治療方法，以重新設計基質的轉移促進活性。（@Lexi）
【原文信息】
Targeting the Tumor Microenvironment in Colorectal Peritoneal Metastases
2020-03-01, doi: 10.1016/j.trecan.2019.12.008
Cancer Immunology Research——[8.619]
① 小鼠荷瘤狀態下產生的IL-6促進結腸癌細胞轉移定植，並與抗腫瘤免疫功能失調相關；② IL-6缺陷小鼠的CT26移植瘤肝內轉移定植減少，體內CD8+T細胞抗腫瘤效應功能增強，CD11c+樹突狀細胞分泌IL-12增高；③ IL-6缺陷小鼠中，IFN-AR1介導的I型干擾素信號增強，且CT26移植瘤細胞中PD-L1和MHCI表達上調；④ 體內注射PD-L1抗體可有效抑制IL-6缺陷小鼠癌細胞轉移定殖，但對IL-6野生型小鼠無效；⑤ 結直腸原發瘤中IL-6表達較低的患者無病生存期更長。
【主編評語】
結直腸癌（CRC）肝轉移與宿主免疫狀態的關係尚不清楚。最新發表在Cancer Immunology Research的研究發現IL-6可通過調控腫瘤微環境的免疫狀態，包括影響CD8+ T細胞和CD11c+樹突狀細胞正常功能，從而促進CRC細胞肝轉移定植。值得注意的是，該研究發現，相對CRC原發瘤高表達IL-6的患者，低表達IL-6的患者無病生存期更長。該研究提示IL-6可能是一個通過提高宿主免疫，治療CRC肝轉移的潛在靶點。（@Lexi）
【原文信息】
IL6 Modulates the Immune Status of the Tumor Microenvironment to Facilitate Metastatic Colonization of Colorectal Cancer Cells
2019-12-31, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0766
廈門大學團隊：骨膜蛋白如何促進炎症相關大腸癌發生？
Cell Reports——[7.815]
① 經AOM/DSS處理和ApcMin/+小鼠中，骨膜蛋白缺乏可顯著抑制結直腸癌（CRC）發生；② 骨膜蛋白缺乏可緩解嚴重結腸炎，抑制癌前病變形成和腫瘤細胞增殖；③ CRC中基質成纖維細胞來源的骨膜蛋白，通過整合素介導的由外向內信號，激活FAK-Src激酶，活化YAP/TAZ，促進IL-6表達；④ IL-6通過激活STAT3，誘導結腸成纖維細胞中骨膜蛋白表達，促進CRC發展；⑤ 骨膜蛋白在腸道疾病患者中高表達，並在人CRC中與YAP/TAZ表達相關。
【主編評語】
骨膜蛋白是一種多功能的細胞外基質蛋白，參與多種炎症性疾病和腫瘤轉移。然而，骨膜蛋白是否、以及如何積極參與炎症相關腫瘤形成的證據仍不明確。來自廈門大學的歐陽高亮和劉迎福研究團隊最新發表在Cell Reports的研究發現，骨膜蛋白缺乏可顯著抑制結直腸癌（CRC）發生、緩解嚴重結腸炎。機制上，CRC中基質成纖維細胞來源的骨膜蛋白，通過整合素介導的由外向內信號激活FAK-Src激酶、活化YAP/TAZ、促進IL-6表達。相反，IL-6通過激活STAT3，誘導結腸成纖維細胞中骨膜蛋白表達，促進CRC發展。這些發現為骨膜蛋白促進CRC的發生提供了證據，並確定了骨膜蛋白和IL-6介導的腫瘤間質相互作用是治療CRC的一個潛在靶點。（@Lexi）
【原文信息】
Periostin Promotes Colorectal Tumorigenesis through Integrin-FAK-Src Pathway-Mediated YAP/TAZ Activation
2020-01-21, doi: 10.1016/j.celrep.2019.12.075
廈門大學團隊：炎症誘導大腸癌新途徑
Oncogene——[6.634]
① DSS誘導的結腸炎中，TNFα誘導結腸的組蛋白去甲基化酶JMJD2D表達；② JMJD2D缺陷小鼠Hedgehog信號激活受損，導致嚴重的結腸損傷和結腸再生缺陷；③ 結直腸癌（CRC）中敲低JMJD2D抑制Hedgehog信號，從而抑制CRC生長和轉移；④ JMJD2D與Gli2相互作用降低啟動子H3K9me3水平，促進Hedgehog靶基因表達；⑤ 炎症性腸病和CRC樣本中JMJD2D表達上調，且與Gli2表達正相關；⑥ JMJD2D抑制劑或阿司匹林與Hedgehog抑制劑協同作用，抑制CRC細胞增殖和腫瘤發生。
【主編評語】
組蛋白去甲基酶JMJD2D可特異性去甲基化H3K9me2/3，促進基因表達。JMJD2D在結腸炎和結直腸癌（CRC）進展中的作用尚不清楚。來自廈門大學的俞春東、李文崗及Xingfeng Qiu研究團隊最新發表在Oncogene的研究發現在DSS誘導的結腸炎中，TNFα可誘導組蛋白去甲基化酶JMJD2D表達，從而促進Hedgehog靶基因表達。抑制JMJD2D表達可抑制抑制Hedgehog信號，從而抑制結直腸癌（CRC）生長和轉移。該發現揭示了JMJD2D在激活結腸保護、再生和腫瘤形成過程中的重要作用。（@Lexi）
【原文信息】
Inflammation-induced JMJD2D promotes colitis recovery and colon tumorigenesis by activating Hedgehog signaling
2020-02-24, doi: 10.1038/s41388-020-1219-2
人工智能輔助結直腸息肉光學診斷
Gastroenterology——[19.233]
① 開發了一個人工智能系統——卷積神經網絡（CNNs），以評估小型結直腸息肉；② 以組織學分析為參考標準，CNNs對腺瘤性和增生性小息肉的辨別準確率為86.7%；③ 內窺鏡醫師總體辨別準確率為82.5%（新手73.8%、專家83.8%、經NBI培訓的專家87.6%）；④ 內窺鏡醫師在CNN評價的基礎上進行辨別，整體準確率提高至88.5%（p<0.05），新手內窺鏡醫師準確率提高至85.6%（p<0.05） ；⑤ CNN處理結果顯著減少內鏡師診斷時間（減少0.55秒/息肉，p=0.042）。
【主編評語】
窄帶成像（NBI）可用於判斷結直腸息肉是腺瘤還是增生。最新發表在Gastroenterology的研究旨在探索人工智能（AI）系統是否可以提高不同技術水平內窺鏡醫師對息肉特徵判斷的準確性。該研究開發了卷積神經網絡（CNNs），用於評估小型結直腸息肉。使用來自1379位患者的1100個腺瘤性息肉和1050個增生性息肉圖像來訓練CNN，接著對該系統進行測試，並比較不同技術水平的內窺鏡醫師（新手、專家、經NBI培訓的專家）與CNN對180例腺瘤和120例增生性息肉圖像評估的準確性。隨後，內窺鏡醫師根據CNN處理結果評估息肉圖像。該研究發現CNN系統對腺瘤性和增生性小息肉的辨別準確率高於內窺鏡醫師總體辨別準確率。內窺鏡醫師在CNN評價的基礎上進行辨別，整體準確率顯著提高，尤其是新手內窺鏡醫師，在沒有經過額外訓練的情況下，其辨別準確率可接近專家水平。此外，CNN處理結果顯著減少內鏡師診斷時間，由3.92秒/息肉降至3.37秒/息肉。該CNN輔助系統可以降低內窺鏡醫師的技術水平依賴性和成本。（@Lexi）
【原文信息】
Improved Accuracy in Optical Diagnosis of Colorectal Polyps Using Convolutional Neural Networks with Visual Explanations
2020-02-29, doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.036
FIT陰性者是否需要額外結腸鏡檢查？
Clinical Gastroenterology and Hepatology——[7.958]
① 對2008-2014年接受過結腸鏡檢查，最初糞便免疫檢測（FIT）結果呈陰性、50-75歲的96804名受試者進行回顧性隊列研究；② 結腸鏡檢查確診的CRC比率為0.14%，與增加的FIT陰性結果無關，且多為非晚期患者；③ 兩年內做過FIT篩查的受試中，CRC發病率為0.13%，兩年內未做過FIT篩查的受試中，CRC發病率為4.4%；④ 年齡越大，CRC發病率越高：0.07% （50-59歲）vs 0.31% （>70歲）；⑤ 對無症狀、低風險、FIT陰性者，額外結腸鏡檢測收益不大。
【主編評語】
糞便免疫化學檢測（FIT）廣泛應用於人群的結直腸癌（CRC）篩查，但目前尚不清楚結腸鏡檢查是否對FIT呈陰性的人有任何益處。最新發表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的研究旨在調查結腸鏡檢查對無症狀、平均風險、FIT陰性人群的CRC篩查效果。對2008-2014年接受過結腸鏡檢查，最初糞便免疫檢測（FIT）結果呈陰性的50-75歲的96804名受試者進行回顧性隊列研究，發現結腸鏡檢查確診的CRC比率為0.14%，與增加的FIT陰性結果無關。兩年內做過FIT的受試，其CRC發病率遠低於兩年內未做過FIT的受試。且年齡越大，CRC發病率越高。因此，該研究認為，對無症狀、低風險、FIT篩查為陰性者，進行額外結腸鏡檢測收益不大。（@Lexi）
【原文信息】
Low Rate of Cancer Detection by Colonoscopy in Asymptomatic, Average-Risk Subjects with Negative Results From Fecal Immunochemical Tests
2020-01-30, doi: 10.1016/j.cgh.2020.01.029
薑黃素用於大腸癌防治的現狀（綜述）
Seminars in Cancer Biology——[9.658]
① 薑黃素可有效抑制結直腸癌（CRC）各發展階段，其對CRC的治療作用已在臨床前和臨床研究中得到驗證；② 薑黃素可調節腸道微生物環境、保護腸道屏障功能、促進胃腸道抗炎活性、調節癌細胞自噬、靶向癌症幹細胞、可做化學增敏劑、調節癌細胞表觀遺傳和細胞週期等；③ 多個臨床試驗中，薑黃素被用於預防CRC和化療輔助，並作為潛在的天然助推器，用於開發癌症免疫治療；④ 薑黃素在癌症防治中的侷限在於其吸收度低、代謝快，導致生物利用度低。
【主編評語】
薑黃素提取於薑黃屬植物，在印度阿育吠陀和傳統中醫中被用於治療包括癌症在內的多種慢性疾病。過去幾十年裡有大量研究表明，薑黃素作用於癌症相關關鍵信號通路，表現出強大的抗癌活性。最新發表在Seminars in Cancer Biology的綜述介紹了薑黃素在抗結直腸癌（CRC）領域的最新進展和展望，包括其影響的基本細胞機制、臨床證據的現狀、以及癌症防治中的侷限等。（@Lexi）
【原文信息】
Curcumin and Colorectal Cancer: An Update and Current Perspective On This Natural Medicine
2020-02-20, doi: 10.1016/j.semcancer.2020.02.011
感謝本期日報的創作者：Lexi，王文東，愛的抉擇，祁玉麗，orchid
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