芳胺作為一類重要的結構基團，廣泛存在於多種天然產物和藥物的分子結構中。通常芳烴胺化涉及多步連續反應，苛刻的試劑、重排、反應中間體，或強缺電子芳烴的替代親核取代，因此他們可以被以下這兩種反應所取代：過渡金屬介導與預官能化底物的交叉偶聯反應以及芳基陰離子與親電胺化試劑的反應。

代表性的含有苯胺片段的藥物分子結構

近年來，包括胺化在內的C-H直接官能化由於擴大了反應範圍，提高反應效率，受到廣泛的關注。芳香C-H鍵通常具有相似的反應性，為了解決芳香C-H鍵選擇性問題，可以通過引入導向基團（DGs）以實現C-H官能化。C-H官能化主要得到靠近導向基團或導向基團鄰位的區域選擇性產物，由於空間和立體影響，間位選擇性的C-H功能化的擴展具有一定的挑戰性。直到2016年餘金權等人首次實現了定向的間位選擇C-H芳烴胺化。但是由於需要高溫，反應時間長，導向基團脫去困難，限制其在合成中的應用。

Figure 1：The Work of Yu

基於此前的研究，作者設想利用弱鹼性吡啶介導的芳香親電（SEAr）胺化方法來實現間位C-H胺化（Figure 2）。近日，德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心(達拉斯) John R. Falck教授報道了操作簡單，在惰性氣體的保護下，FeCl3催化吡啶甲酸介導的間位選擇性苄基NH2胺化。

Figure 2：This Work

相關成果發表在化學領域知名學術期刊《J. Am. Chem. Soc.》上

首先以1作為模板底物，篩選常用的過渡金屬催化劑和親電胺化試劑，確定FeCl3和市售的HOSA（羥胺-O-磺酸）為最佳組合。粗反應混合物的光譜分析表明在三種區域異構產物中，只存在間位胺化的產物2（≥99% ，1H/13C NMR測定）。作者以FeCl3（5 mmol%）作催化劑，HOSA/Et3N各2當量較5當量產率高（72%產率）。之後作者篩選了有機和無機鹼、溶劑以及常用的導向基團，

發現以FeCl3（5 mmol%）作催化劑，HOSA和Et3N各2當量，HFIP作溶劑為最優反應條件（Table 1）。產物2的吡啶甲酸基團可以在K2CO3的MeOH/H2O (10:1)溶液中脫去，以81%的產率生成3-氨基苄醇。

確立最佳反應條件後，作者用一些代表性的吡啶甲酸苄酯來確定反應的範圍。當苯環上存在一個或兩個鄰對位定位基，吡啶甲酸介導的親電胺化反應依然不受限制，因為它可能與芳香π-體系的直接加成有關（

3，4a,b，5）。4-甲氧基取代加合物6在6小時內快速生成，可能是由於強給電子取代基對SEAr官能化的影響。苄基位上的取代基也具有較好的容忍性（7，8a,b），且取代基對兩種區域異構體產物的比例具有影響較小（4a,b vs. 8a,b）。對於具有一個或兩個吸電子基的芳環（11，12，13，14，16），需要加熱到40℃才能反應（Table 2a）。

吡啶甲酸苯乙酯則生成間位/對位的兩種產物，其中對位產物更多（17a,b），而對於吡啶甲酸苯丙酯，間位/對位異構體的分佈趨於相等（18a,b），但需要加熱至40℃，作者推測該酯和吡啶酸鹽對FeCl3的催化雙齒結合是無效的（Table 2b）。為驗證此方法在後期分子和藥物中的實用性，作者合成了幾種多環和多官能化合物（19a,b，20a,b，21a,b，22，23）。

Table 2. Directed C-H meta-Amination of Picolinates

作者進行了一系列的對照試驗來探究該反應的機制，發現吡啶甲酸苄酯和FeCl3在該反應中至關重要，若缺少或被Rh2(esp)2, Cu(OTf)2, 和FeSO4等代替，則反應無法發生或產率極低。若加入自由基阻斷劑TEMPO,則反應物的產率降低至41%，但此反應是否是自由基機理需要進一步探究（Scheme 1）。

Scheme 1. Control Experiments

之後又進行了同位素動力學實驗，將等量原料1和2,3,4,5,6位氘代的吡啶甲酸苄酯與限量的HOSA/Et3N（0.5當量）反應，KH/KD 比為 1，因此推測C-H鍵的斷裂不是決速步驟，排除有機金屬的C-H活化路徑（Scheme 2）。

Scheme 2. Kinetic Isotope Effect Study

另一種可能的反應中間體是直接從吡啶甲酸氮的HOSA胺化反應或在鐵催化劑的協助下原位產生的N-氨基吡啶鎓鹽（中間體24），但是中間體24在反應條件下，並沒有得到胺化的芳烴（Scheme 3）。在剩餘其他三種可能的機制中，親電子芳香取代（SEAr）途徑是和表二中的區域選擇性以及同位素動力學實驗最相符的路徑。