編者按：2020年3月4-7日，第29屆亞太肝病學會年會（APASL2020）在印度尼西亞巴厘島舉行。APASL2020主題為“GOLDEN AGE OF HEPATOLOGY（肝病學的黃金時代）”。
3月6日上午，來自中國臺灣的高嘉宏教授做了關於“HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥的爭議”的報告，肝霖君與您一起分享。
1、HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥後的利與弊
NA治療的HBeAg陰性慢乙肝患者能否停藥存在很大的爭議，有支持停藥的德國的FINITE研究和不支持停藥的Toronto STOP研究。兩項研究中停藥組和繼續治療組的HBsAg清除率存在很大的差異，分別為19% vs. 0%和2% vs. 5%。這兩項研究納入的人群不同，FINITE研究入組患者男性佔78.6％，白人佔88.1％，停藥組大多數（73％）為基因D型。Toronto STOP研究納入人群大多數為亞洲人（>95%），主要為基因B/C型。兩項研究的慢乙肝患者均未出現失代償的不良反應。
NA停藥的患者可能出現多種情況，一種是獲得持續性病毒學緩解，甚至獲得HBsAg清除或血清學轉換。還有一種是發生病毒學復發，患者可能再治療，也可能未治療後最後發生臨床復發甚至出現最嚴重的失代償或死亡。
現有研究證據發現HBeAg陰性患者NA停藥後隨訪1年內發生HBsAg清除或血清學轉換的概率為2%-9%，出現持續病毒學緩解的概率為20%-30%，發生病毒學復發的概率為50%-70%，臨床復發的概率為30%-40%，再治療率為40%，出現失代償的概率為0-3%，肝硬化患者致死率為1%。
2、NA停藥後療效及復發的相關預測因素
研究發現治療結束時血清HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平可預測NA停藥後的臨床復發。
低水平的基線或治療結束時的HBsAg和治療過程中HBsAg的下降可預測HBsAg的清除和更低的復發風險。
中國臺灣的Liaw Yun fan教授發表在Gastroenterology的一篇研究顯示動態HBsAg可預測NA停藥後可能出現的有利的ALT急性升高（NA停藥後ALT出現峰值後發生HBsAg的下降）和不利的ALT急性升高（ALT峰值後出現的HBsAg升高）。
有研究顯示治療結束時HBcrAg也可預測NA停藥後的血清學應答，然而這項指標仍存在爭議，需要更多數據的支持。
有正在進行中的研究認為HBV RNA也可預測NA停藥後病毒學應答，但是仍需更多的數據支持，而且有研究發現NA治療>5年的患者可能出現HBV RNA低於檢測下限的情況。
3、HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥的監管
HBeAg陰性慢乙肝患者能否停藥仍需要更多的監管計劃，因為臨床研究中NA停藥後常伴隨著HBV DNA和ALT的升高及膽紅素的變化。現有指南關於NA停藥的監控措施也不令人滿意。
因此需要提出對非肝硬化HBeAg陰性慢乙肝患者合適的停藥監控計劃。HBV 低於檢測下限且ALT≤ULN的HBeAg陰性慢乙肝患者可以鞏固治療≥12-24個月後停藥，在此期間，前3個月需要每月監測ALT和HBV DNA水平，隨後2-3個月檢測一次直到第12個月。其中患者若發生臨床復發且無HBsAg下降，則再治療；若發生臨床復發但伴隨著HBsAg下降，則可繼續觀察。鞏固治療過程中若出現持續性應答，則3-6個月檢測一次ALT和HBV DNA水平，每年檢測一次HBsAg水平以監控HCC的發生。
4、結論
因此，我們得出結論，與長期NA治療的患者相比，部分有著密切隨訪的高度選擇性（如D基因型人群）非肝硬化HBeAg陰性慢乙肝人群可能有限療程的NA治療下獲得令人滿意的功能性治癒率。然而需要更多的研究去發現有效的預測因素和再治療標準以更大化HBsAg清除的優勢和弱化NA停藥後復發（如ALT急性升高）帶來的不良反應。
結語
中國《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》對於HBeAg陰性慢乙肝患者有停藥要求的建議HBsAg消失且HBV DNA檢測不到後停藥隨訪，而有研究證實NA治療慢乙肝患者HBsAg清除率低，因此很多專家並不建議NA治療後停藥，認為應該長期服用。APASL2020上高教授的此次報告也發現對於亞洲人群的證據中，NA停藥後的HBsAg清除率是非常低的，即便是在白種人中的HBsAg清除率高一些，可複發率也異常的高，因此NA治療的HBeAg陰性慢乙肝患者該如何停藥仍需更多的研究來預測和分析停藥後的利與弊。
閱讀更多 醫脈通肝臟科 的文章
