编者按：2020年3月4-7日，第29届亚太肝病学会年会（APASL2020）在印度尼西亚巴厘岛举行。APASL2020主题为“GOLDEN AGE OF HEPATOLOGY（肝病学的黄金时代）”。
3月6日上午，来自中国台湾的高嘉宏教授做了关于“HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药的争议”的报告，肝霖君与您一起分享。
1、HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后的利与弊
NA治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者能否停药存在很大的争议，有支持停药的德国的FINITE研究和不支持停药的Toronto STOP研究。两项研究中停药组和继续治疗组的HBsAg清除率存在很大的差异，分别为19% vs. 0%和2% vs. 5%。这两项研究纳入的人群不同，FINITE研究入组患者男性占78.6％，白人占88.1％，停药组大多数（73％）为基因D型。Toronto STOP研究纳入人群大多数为亚洲人（>95%），主要为基因B/C型。两项研究的慢乙肝患者均未出现失代偿的不良反应。
NA停药的患者可能出现多种情况，一种是获得持续性病毒学缓解，甚至获得HBsAg清除或血清学转换。还有一种是发生病毒学复发，患者可能再治疗，也可能未治疗后最后发生临床复发甚至出现最严重的失代偿或死亡。
现有研究证据发现HBeAg阴性患者NA停药后随访1年内发生HBsAg清除或血清学转换的概率为2%-9%，出现持续病毒学缓解的概率为20%-30%，发生病毒学复发的概率为50%-70%，临床复发的概率为30%-40%，再治疗率为40%，出现失代偿的概率为0-3%，肝硬化患者致死率为1%。
2、NA停药后疗效及复发的相关预测因素
研究发现治疗结束时血清HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平可预测NA停药后的临床复发。
低水平的基线或治疗结束时的HBsAg和治疗过程中HBsAg的下降可预测HBsAg的清除和更低的复发风险。
中国台湾的Liaw Yun fan教授发表在Gastroenterology的一篇研究显示动态HBsAg可预测NA停药后可能出现的有利的ALT急性升高（NA停药后ALT出现峰值后发生HBsAg的下降）和不利的ALT急性升高（ALT峰值后出现的HBsAg升高）。
有研究显示治疗结束时HBcrAg也可预测NA停药后的血清学应答，然而这项指标仍存在争议，需要更多数据的支持。
有正在进行中的研究认为HBV RNA也可预测NA停药后病毒学应答，但是仍需更多的数据支持，而且有研究发现NA治疗>5年的患者可能出现HBV RNA低于检测下限的情况。
3、HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药的监管
HBeAg阴性慢乙肝患者能否停药仍需要更多的监管计划，因为临床研究中NA停药后常伴随着HBV DNA和ALT的升高及胆红素的变化。现有指南关于NA停药的监控措施也不令人满意。
因此需要提出对非肝硬化HBeAg阴性慢乙肝患者合适的停药监控计划。HBV 低于检测下限且ALT≤ULN的HBeAg阴性慢乙肝患者可以巩固治疗≥12-24个月后停药，在此期间，前3个月需要每月监测ALT和HBV DNA水平，随后2-3个月检测一次直到第12个月。其中患者若发生临床复发且无HBsAg下降，则再治疗；若发生临床复发但伴随着HBsAg下降，则可继续观察。巩固治疗过程中若出现持续性应答，则3-6个月检测一次ALT和HBV DNA水平，每年检测一次HBsAg水平以监控HCC的发生。
4、结论
因此，我们得出结论，与长期NA治疗的患者相比，部分有着密切随访的高度选择性（如D基因型人群）非肝硬化HBeAg阴性慢乙肝人群可能有限疗程的NA治疗下获得令人满意的功能性治愈率。然而需要更多的研究去发现有效的预测因素和再治疗标准以更大化HBsAg清除的优势和弱化NA停药后复发（如ALT急性升高）带来的不良反应。
结语
中国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》对于HBeAg阴性慢乙肝患者有停药要求的建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访，而有研究证实NA治疗慢乙肝患者HBsAg清除率低，因此很多专家并不建议NA治疗后停药，认为应该长期服用。APASL2020上高教授的此次报告也发现对于亚洲人群的证据中，NA停药后的HBsAg清除率是非常低的，即便是在白种人中的HBsAg清除率高一些，可复发率也异常的高，因此NA治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者该如何停药仍需更多的研究来预测和分析停药后的利与弊。
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