王莽末年，各地义军蜂起，凉州豪强隗嚣起兵反莽，叛乱者多有归附，马援也慕名投到他的名下。隗嚣非常器重马援，任命他为绥德将军，与他共商如何对付已经称帝的刘秀和公孙述。隗嚣想联合公孙述一起消灭光武帝刘秀，就派马援前往蜀地观察情况。
公孙述是马援的老乡，从前又颇有交情。马援一到成都，直以为公孙述会喜逢故人，执手言欢，没想到公孙述俨然以帝王自居，戒备森严，繁琐的礼仪之后三叩九拜，过后一句话也没说就把他安顿到宾馆住下。第二天先让文武肃立金殿，安放好贵宾席后，公孙述才鸾驾雕车，侍卫林立，逶迤曲折的进入金殿。公孙述想封马援为大将军，马援的随从人员都希望他留下，马援开导他们说：“现在天下胜负未分，公孙述不是礼贤下士，共图大事，反而刻意摆架子，与偶像有什么差别？这样的人怎么能够留得住人才？
他回到凉州后，隗嚣问他公孙述是怎样一个人，马援说：“一只坐井观天的井底蛙，妄自尊大，成不了气候。”
隗嚣又派马援送书信于洛阳，光武帝在宣德殿接见他，中黄门引进宫里，光武帝赶忙站起相迎，笑道：“先生在两位皇帝间来往悠闲，佩服佩服！我到今天才到见到先生，惭愧惭愧！”
马援赶忙下拜，表示歉意：“当今之时，君王固然要挑选贤臣，臣子也要选择明君。我跟公孙述是老乡，从小一起玩儿的，前些日子去见他，他仪仗簇拥，神气十足，然后请我相会，我来洛阳，陛下从未见过我，难道不怕我是刺客？如此随随便便，太没意思了。”
光武帝笑着请他就座：“先生不是刺客，只怕是说客吧？”
马援情不自禁地赞叹道：“天下大乱，到处有人称王称帝，今天看到陛下的气概，简直就像高祖再生，帝王到底是帝王！”
马援在洛阳期间，刘秀与他开怀畅谈数十次，两人非常投机，都感到相见恨晚。
回到凉州，隗嚣问他关于洛阳的情况。马援说：“我到了朝廷，皇上引见数十次，每次宴饮谈话，都是自傍晚到天亮。皇上才智睿明，勇敢有谋略，不是一般人能比得上的。而且开诚布公，无所隐藏，豁达大度，风范差不多和汉高祖一样。经学博览，政事文辞，前世无比。”
隗嚣说：“你认为与汉高祖比哪个更高明？”
马援想了想说：“不如汉高祖。高祖与人相处，可无可不无；光武帝对治理官吏的事特别喜欢，一举一动都讲究要合节度，又不喜欢饮酒。”
隗嚣听了马援的介绍，虽然心存疑虑，但迫于形势，不得不派长子去洛阳做人质，表面上表示归附刘秀，马援也借机把家属带到了洛阳。
马援走后，野心不死的隗嚣不顾马援的规劝，公开打起了反汉的大旗。马援知道隗嚣对他颇为不满，也知道对这种“自挟奸心斗，盗憎主人”的浑人再劝也没用，便上书光武帝，表示自己久存仰慕之情，愿意臣服东汉。刘秀也十分赏识马援，自从是上次相聚，就已有心引为己用。看了马援的上书，立即召见，共议征讨隗嚣大计。光武帝按照马援制定的作战部署，一举歼灭了西凉的这股最大的反对势力。
因为马援对西凉的民情地理非常熟悉，就任命他为陇西太守。马援镇守西域期间，安抚团结少数民族，兴修水利，使那里从前习惯于抢掠流浪的游牧部落不在流徙，安居乐业，使西北部的经济得到发展，疆域逐步稳定。
后来马援以62岁高龄领兵南征，病死于军中，实现了他“男儿要当死于边野，以马革裹尸还葬耳”的豪迈誓言。
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