諾和諾德公司的Saxenda自2014年獲得FDA批准以來，已成為全球最暢銷的肥胖治療藥物，在全球肥胖處方藥市場佔有約56%的份額。2019年，該產品的銷售額猛增47%，達56.8億丹麥克朗（約合8.5億美元）。
Saxenda的有效成分是利拉魯肽，它是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物。GLP-1在腸道產生，通過與GLP-1受體相結合刺激胰島素的分泌，其在大腦中的活性與飽腹感誘導作用有關。在中樞神經系統中，GLP-1受體在下丘腦和腦幹神經元呈高水平表達，但利拉魯肽影響的確切神經元位置仍不清楚。
3月4日，賓夕法尼亞大學的研究人員在Science Translational Medicine上發表的一項最新研究證明，大腦孤束核（NTS）區域的一部分神經元可能在利拉魯肽的食慾抑制效應中發揮作用 [1]。
圖片來源：Science Translational Medicine [1]
“這一發現為未來的肥胖症藥物開發打開了大門，這些藥物可以與FDA批准的治療肥胖症的療法結合使用，”領導該研究的Matthew Hayes博士說，“我們對藥物的作用瞭解得越多，就越能弄清在藥物聯合使用中可以操縱其他哪些大腦系統，來幫助患者減輕更多體重。”
先前的研究已經發現大腦NTS中表達大量的GLP-1受體，它傳遞來自胃腸道和心血管系統的神經信號。因此，Hayes和同事們探討了NTS在幫助利拉魯肽調節食物攝入中的作用。
首先，他們敲除了大鼠NTS中的GLP-1受體，並與正常大鼠進行了比較。在為期3周的治療過程中，他們發現利拉魯肽顯著減少了正常大鼠的進食。相比之下，GLP-1受體敲除大鼠的食物攝入受到的長期影響不太明顯（下圖A），對於這一組，利拉魯肽只在第1周藥物治療中減少了食物的攝入（下圖B）。
NTS中GLP-1受體的敲除減弱了長期服用利拉魯肽的食物攝取和體重減少作用。Veh：空白給藥；Lirag：利拉魯肽（圖片來源：Science Translational Medicine[1]）
接著，對與利拉魯肽結合的確切NTS細胞的進一步研究指向了γ－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，簡稱GABA）能神經元。研究人員發現約37%的 NTS GLP-1受體在GABA能神經元上表達。他們還證明，選擇性阻斷 NTS GABA能神經元可阻止利拉魯肽發揮其抑制食慾的作用。
NTS中的GABA能神經元介導利拉魯肽對食物攝取和體重的影響。Veh：空白給藥；Lirag：利拉魯肽；CNO：氯氮平
N-氧化物，可選擇性沉默NTS內的GABA能神經元。（圖片來源：Science Translational Medicine[1]）“我們縮小了對NTS的研究範圍，以更全面地瞭解大腦中這個部位對體重調節的重要性，”該研究的第一作者Samantha Fortin說，“我們發現NTS中的GABA能神經元對利拉魯肽引起厭食的作用很重要，其他針對大腦中這種獨特細胞群的化合物或基因操作可能有助於治療肥胖症。”
Hayes和他的團隊還正在研究市場上的其他GLP-1藥物，以及它們與其他管線抗肥胖藥物的聯合使用，來觀察這些藥物之間的相互作用是否繼續由腦幹這一區域的相同GABA能神經元介導。
“我們的目標是發明更多的減肥療法，”Hayes說，“這項研究結果使我們離全面實現更好的肥胖治療策略更近一步。”
[1] Samantha M. Fortin et al. GABA neurons in the nucleus tractus solitarius express GLP-1 receptors and mediate anorectic effects of liraglutide in rats.Science Translational Medicine (2020)
參考資料：1# Insights into how Novo Nordisk's Saxendacuts food cravings may inspire new obesity drugs（來源：FierceBiotech）2#Newly discovered brain response to obesity drug may inform future treatments（來源：Medical press）
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