張南
《Nature Review. Clinical Oncology》雜誌 2020年2月 20日刊載美國Cleveland Clinic的Suh JH , Kotecha R , Chao ST等撰寫的綜述《目前腦轉移瘤管理方法。Current approaches to the management of brain metastases.》 (doi: 10.1038/s41571-019-0320-3. ）。
腦轉移瘤是一種非常常見的癌症表現形式，由於其與不良的臨床結果有著一致的聯繫，因此歷來被認為是一種單一的疾病實體。幸運的是，我們對腦轉移瘤的生物學和分子基礎的理解有了很大的進步，產生了更精細的預後模型（more sophisticated prognostic models）和多種與患者相關和疾病特異性治療模式（disease-specific treatment paradigms）。此外，治療設備已從全腦放射治療和外科手術擴展到包括立體定向放射外科、靶向治療和免疫治療，這些治療通常是序貫使用（sequentially）或聯合使用。神經影像學的進展為在早期癌症診斷時準確篩查顱內病變、在治療期間精確定位、以及通過合併功能成像幫助鑑別治療效果和疾病進展提供了新的的契機。考慮到腦轉移瘤患者可採用的眾多治療選擇，強烈建議採用多學科方法來個體化治療每個患者，以努力提高治療比（the therapeutic ratio）。考慮到目前在腦轉移瘤患者可採用的最佳序貫治療方案（the optimal sequencing of the available）和擴大治療方案（expanding treatment options）方面仍然存有的爭議（the ongoing controversies），開展臨床試驗（enrolment in clinical trials）對增進我們對這一複雜和常見疾病的瞭解至關重要。在這篇綜述中，我們描述了診斷的關鍵特徵，風險分層和在治療和管理腦轉移瘤患者的現代範式（modern paradigms），並提供了對未來研究方向的推測。
要點
●許多與患者相關和與疾病相關的預後標準已經將分子譜納入分類模式，在診斷腦轉移瘤後對患者的預後評估時應予以考慮。
●腦轉移瘤的基因組分析已經獲得了關於潛在可操作的基因組改變的重要信息，這些改變可能在原發性腫瘤或顱外轉移瘤中檢測不到。
●不斷髮展的放射治療技術，如海馬保護性全腦放射治療(WBRT)，減輕了治療後神經認知功能下降的風險。
●立體定向放射外科(SRS)治療是目前治療侷限性或多發性腦轉移瘤的主要方法，當其與某些免疫治療藥物或靶向治療相結合可能產生協同效應。
●對於接受腦轉移瘤切除術的患者，術後的立體定向放射外科（SRS）治療是全腦放療（WBRT）的替代方案，可以降低神經認知功能下降的風險；然而，術前立體定向放射外科（SRS）治療可能更有利於降低放射性壞死和軟腦膜病變的風險。
●針對非小細胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者的靶向治療和免疫治療的發展，極大地改變了腦轉移瘤患者的治療。
過去，腦轉移瘤被認為是一種單一的疾病實體，結果總是令人沮喪（uniformly dismal），常常導致在臨床管理上採取虛無主義的方法。然而,在過去的40年裡，神經影像學、神經外科、放射腫瘤學,內科腫瘤學和支持性護理領域的進步，在對轉移瘤的早期檢測,更好的局部和(包括調節免疫系統的治療等)全市系統性治療,設計創新策略以減緩潛在的併發症等所有以上方面，改善了腦轉移患者的生存和生活質量(QOL)的結果。考慮到腦轉移患者及其腫瘤特徵的顯著異質性，以及支持不同治療方法的不斷髮展的證據，腦轉移瘤的治療管理常常是複雜的和有爭議的，因此應該以多學科的方式來處理。可供選擇的治療方案過多（plethora），支持每種治療的證據水平參差不齊，給醫生造成了有關最佳治療方法的難題（conundrum），而醫生會強烈主張採用幾種特定治療方法中的一種。為了解決這種不確定性，目前正在進行若干旨在確定最佳治療策略的臨床試驗。在這篇綜述中，我們對腦轉移瘤患者的臨床管理進行概述，重點介紹過去30年在預測（prognostication）、基因組學、手術、全腦放療(WBRT)、立體定向放射外科(SRS)、靶向治療、免疫治療和神經影像學方面的最新進展。
流行病學及臨床表現
近30%的實體腫瘤患者回出現腦轉移瘤，但尚不清楚確切的發生率，而鑑於許多癌症患者的生存期越來越長、預後越來越好、使用了監測影像技術、人口老齡化以及腫瘤學者的認識水平提高，腦轉移瘤的確切發生率正在上升。來自屍檢隊列的數據表明，在某些原發性癌症患者中，腦轉移瘤的真實發生率較高。肺癌、乳腺癌和皮膚癌(黑色素瘤)最常發生出現腦轉移瘤，佔患者的67%-80%。根據“監測、流行病學和最終結果(SEER)”項目的數據，在診斷時，小細胞肺癌(SCLC)或非小細胞肺癌(NSCLC)患者的腦轉移瘤率最高，而黑色素瘤患者出現腦轉移瘤的風險最高。相比之下，前列腺癌、頭頸癌、(非黑色素瘤)皮膚癌和食道癌很少轉移到腦部。雖然腦轉移瘤在兒童中很少見，但神經母細胞瘤、肉瘤、腎母細胞瘤、黑色素瘤和生殖細胞腫瘤在兒科患者中都表現出有腦轉移的傾向。
磁共振掃描現在經常被作為癌症分期的一部分來進行，帶來越來越多的患者在起病時發現無症狀的腦轉移瘤。然而，許多腦轉移瘤患者會出現多種神經病學症狀和體徵，這表明有必要在任何疑似有腦轉移瘤的患者的臨床檢查中包括全身系統性徹底檢查和重點的神經學檢查。事實上，絕大多數腦轉移瘤患者存在神經認知功能障礙，其中90%的腦轉移患者在接受全腦放療（WBRT）治療前，神經認知功能就已出現一定程度的下降。
診斷和預後
影像
對於確定腦轉移瘤的診斷，影像至關重要，由於MRI在確定中樞神經系統病變的大小、數量和分佈方面比CT具有更高的敏感性，因此MRI是首選的成像方式。腦轉移瘤是典型的實性或環形強化病變，呈偽球形（pseudospherical shape），多見於灰白質交界處，多見於大腦半球(80%)，其次是小腦(15%)和腦幹(<5%)。與其他原發性惡性腫瘤相比，由黑色素瘤、絨毛膜癌、生殖細胞癌、甲狀腺癌和腎細胞癌引起的腦轉移瘤更有可能是出血性的。根據涉及惡性膠質瘤患者的研究數據，手術切除中樞神經系統（CNS）病變後72小時內應進行術後MRI，以幫助區分殘留的腫瘤物質和血液副產品（blood byproducts ）。對於接受SRS治療的患者，治療後腫瘤直徑的變化可能是多變的，大約有三分之一的病變在腫瘤體積短暫增大後，通常會穩定或恢復到原來的大小。
神經腫瘤學反應評估協作組(RANO)為涉及腦轉移瘤患者的試驗設計提供了指南，其中強調了放射影像學反應（radiographic response ）。該協作組還制定了使用神經認知、神經病學和生活質量（QoL）結果評估腦轉移瘤患者的指南。
預後分類
腦轉移瘤患者的預後分類，對包括教育、臨床管理和治療選擇，以及臨床試驗分層等患者管理等幾個方面具有重要意義。這些分類模式隨著時間不斷演變。經過對包含1200例參加三個連續的腫瘤放射治療組(RTOG)試驗其中之一的數據的前瞻性臨床試驗數據庫的綜合分析,一項遞歸分區分析基於四個主要預後因素:年齡、Karnofsky一般狀態狀態(KPS)、控制原發性腫瘤的證據以及顱外轉移瘤的狀態，確立了三類有不同的生存估計的患者。儘管這些預後變量，雖然似乎有些歷史，而且自2000年這一分類得到驗證以來，預期生存結果有了顯著改善，但這些預後變量，仍在臨床實踐中被使用。新出的預後分類系統為估計患者的可能生存期提供了一個初步的框架。這些系統包括放射治療的評分指數（the Score Index for Radiosurgery）,這是為病人接受SRS的分類而開發的,因此把重要性放在腦轉移瘤的數目和體積,和腦轉移瘤的基本分數，KPS（一般狀態評分），原發性腫瘤的控制，以及存在顱外疾病，被用來估計生存。然而，至少在一定程度上，這些系統仍在繼續依賴於對原發腫瘤的控制，而原發性腫瘤是一種主觀變量，通常難以持續評估。
為了建立一個更客觀的預後評分系統，分級預後評估(the Graded Prognostic Assessment，GPA)來自對1960例腦轉移瘤患者的數據的綜合分析，這些患者分別各自在5個連續的隨機RTOG試驗中接受了治療。在GPA中，四個加權因素被用來為每個患者建立一個累計評分，包括年齡、KPS、腦轉移瘤的數目，以及是否存在顱外轉移，現在通常被用來對患者進行分層，以納入臨床試驗。鑑於對原發腫瘤類型和亞型對患者預後影響的認識日益加深，一個大型多機構數據庫被開發出來，以評估來自於>4000名的腦轉移瘤患者的數據，以確定疾病特異性預後因素。在這項分析中，我們調查了5種主要的癌症，包括肺癌(包括NSCLC和SCLC)、乳腺癌、胃腸道癌、腎細胞癌（RCC）和黑色素瘤。這些疾病特異性GPAs (DS-GPAs)不僅強調了不同腫瘤類型患者的生存差異，也強調了考慮疾病特異性變量的重要性。例如，對於乳腺癌腦轉移瘤患者，固有的(intrinsic)乳腺癌亞型(基底型、腔內A型[luminal A]、HER2過表達或腔內B型)是預後的關鍵決定因素。
在現代,新的不僅根據原發性腫瘤組織學也按照任何臨床相關的分子改變的預後標準合併的數據(圖1)。例如,除了年齡、KPS,有顱外轉移，和腦轉移瘤數目,將表皮生長因子受體（EGFR）突變或ALK(間變性淋巴瘤激酶）重排狀態為NSCLC腦轉移瘤患者的分類提供了重要的預後信息。作為一個例子,在最初的分類預後最好（best-prognostic）類的患者在7.1個月期間有一箇中位數估計的總體生存期(OS), 使用GPA(分級預後評估）為11個月(GPA 3.5 - 4.0),肺癌特異性DS-GPA (DS-GPA 3.5 - 4.0)為14.8個月,現在為46.8個月(肺癌使用分子標記GPA3.5 - 4.0)34。同樣，BRAF的突變狀態在黑色素瘤腦轉移性患者中對預後有顯著影響。(如果有的話)DS-GPA和/或相關的分子更新目前被用於臨床實踐和試驗設計。
圖1五種常見實體腫瘤腦轉移瘤的主要特徵。根據原發腫瘤類型的腦轉移瘤的流行病學、疾病特異性預後因素和分子特徵，可能會有很大差異。ER:雌激素受體;KPS、Karnofsky一般狀態;PR:孕激素受體。
在越來越多的癌症患者被診斷為腦轉移瘤和原發腫瘤亞型的異質性的背景下，更新的預後分類系統，提供現實的生存評估，對患者和臨床醫生的認識都是重要的。這類系統在指導臨終決策、協助臨床團隊選擇治療方案(特別是考慮到治療方案日益多樣化)以及為臨床試驗設計提供可靠的分層變量數據方面尤其有價值。
腦轉移瘤的基因組圖譜
導致腫瘤進展的遺傳事件，並播散到顱內部分(tumour progression)目前才剛剛開始被瞭解。新一代測序技術已經提供關鍵線索，將促進對使細胞從原發性腫瘤發展向腦部播散的能力的基因組變化有更好的理解。來自病人的組織樣本的全基因組測序，使確認臨床相關的基因改變成為可能，其中一些是使用靶向治療中“可靶向的”，從而能改善顱內反應率和疾病控制。對這一領域的研究有了很大的發展，擴大了我們對潛在可執行的（actionable）腦轉移瘤的基因改變，以及不僅與原發腫瘤不同，而且與顱外轉移相關的也不同的方式的理解。例如，在基於全外顯子組測序分析的中，86例腦轉移瘤。與原發腫瘤和非惡性組織樣本相匹配(圖2)，大於半數(53%的)腦轉移瘤中至少有一項可執行(actionable)的改變，而這在原發性腫瘤中沒有檢測到。在這些突變中，51%發生的改變與CDK4/6抑制劑的敏感性相關，43%為PI3K-AKT-mTOR抑制劑和33%的HER2和/或表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑。此外，通過對取自同一個病人的多個不同的腦轉移瘤的樣本的比較，在解剖學上最獨特的(distinct)腦轉移瘤被發現幾乎全部可執行的驅動因子的改變(總共7例患者的30箇中的29個)；然而，顱外轉移瘤並非可靠的基因替代者，而且與腦轉移瘤中存在的可執行改變不一樣。另一項研究涉及61例經手術切除的非小細胞肺癌腦轉移瘤患者，也證實在CDK和PI3K信號通路中有與它們相匹配的原發腫瘤活檢[分別為18例(P = 0.019)和25例(P = 0.037)]相比的改變。雖然這些結果沒有影響臨床實踐的日期，它們被認為是潛在的實踐變化，作為一個結果，正在推動下一代的臨床試驗。多種CDK4/6抑制劑被批准用於激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，以及特別設計來評估腦轉移瘤患者的CDK4/6抑制劑作用的試驗，如II期研究探帕博西尼（palbociclib）對任何原發性實體腫瘤的腦轉移瘤的患者的療效(NCT02896335)，目前正在招募患者。此外，在小鼠乳腺癌腦轉移瘤異種移植模型體內，使用泛（pan）-AKT抑制劑靶向激活PI3K-AKT-mTOR信號通路中的突變。在臨床實踐中，下一代測序技術正在被越來越多地使用，指導全身系統性治療的使用；因此，如果可能，對腦轉移瘤組織樣本的分析，可以進一步細化治療的選擇。鑑於NTRK1-3編碼的激酶抑制劑和腦轉移患者的ROS1令人印象深刻的反應的比率，與那些沒有腦轉移瘤的病人相似，腫瘤基因組學現在能讓在這些患者亞群中有戲劇性和持久性的反應。設計的國家癌症研究贊助的合作小組試驗（A National Cancer Institute-sponsored cooperative group trial）旨在探討幾種靶向治療對腦實體腫瘤轉移瘤的療效(NCT03994796)目前也正在招募中。這個創新設計的基因組引導試驗（The innovative design of this genomically guided trial）包括根據在腦轉移中檢測到的分子改變(CDK或PI3K信號通路，或在NTRK1-3或ROS1的基因編碼組件)對病人進行分層。識別具體的改變，隨後用匹配的靶向治療(或用CDK4/6抑制劑阿貝西尼[abemaciclib]，PI3K抑制劑GDC-0084，或者TRK和ROS1抑制劑恩曲替尼[entrectinib])開展治療,只要終點結局是客觀反應率（objective response rate）。
圖2腦轉移瘤全外顯子組測序與原發腫瘤、其他腦轉移瘤、顱外轉移瘤相匹配。a，在約50%的未發現原發腫瘤的腦轉移瘤患者，出現表達至少一種臨床可執行的改變可執行的突變。b.當比較來自同一病人的多個腦轉移瘤的組織樣本時，發現大多數解剖上不同的腦轉移瘤都有分享的可執行的驅動改變。c.當比較來自非內臟的轉移瘤的組織樣本和來自腦轉移瘤的組織樣本時，發現顱外部位不是腦轉移瘤中可執行突變的可靠遺傳替代物。這些觀察表明，腦轉移瘤與原發腫瘤和/或非內臟轉移瘤的優勢克隆有明顯不同的系統發育起源，因此可能對不同的靶向治療有反應。
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