05.08 高劑量放療聯合化療治療直腸癌的臨床分析

作者：張術，王小豪，肖巍魏，王俏鏇，曾智帆，丁培榮，陳功，潘志忠，萬德森，高遠紅

單位：華南腫瘤學國家重點實驗室

基於各種原因，部分直腸癌患者主動或被動放棄手術而選擇非手術治療，其中有些患者是在治療前即明確放棄手術，有些是在新輔助或誘導放化療後再決定放棄手術治療。對於這些特定的直腸癌患者，臨床上常給予中高姑息劑量放療，而予高劑量或根治性放療的臨床研究較少。本研究擬通過分析放棄手術治療的直腸癌患者接受高劑量放療聯合化療的臨床療效及主要遠期不良反應，探討在特定直腸癌患者中施行高劑量放療的可行性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2006年4月1日至2016年12月30日中山大學腫瘤防治中心收治的、經病理證實且臨床資料完整的、接受高劑量放療的直腸癌患者52例納入本研究。其中男性38例，女性14例；年齡29～80歲，中位年齡62歲。臨床分期Ⅱ期18例，Ⅲ期26例，Ⅳ期8例。腫瘤下極距肛緣中位距離4cm（1～10cm），其中≤5cm者43例。

臨床分期及放化療後的原發病灶消退程度的評估依據盆腔MRI/CT檢查及直腸內超聲檢查作出診斷；腹部MRI/CT以及胸部CT等檢查評估是否存在肝、肺和腹腔淋巴結轉移等。

1.2 放棄手術原因

治療前明確放棄手術9例，其中強烈要求保肛而放棄手術5例，合併系統性疾病預期無法耐受手術4例。

新輔助或誘導放化療後拒絕手術但未達到臨床完全緩解（cCR）給予二程推量放療43例，其中因強烈要求保肛而放棄手術36例，合併系統性疾病預期無法耐受手術3例，影像評估無法取得R0切除4例。

全組因保肛問題放棄手術41例（78.8%），因系統性疾病放棄手術7例（13.5%），預期無法R0切除4例（7.7%）。

放化療具體技術細節參見本課題組已發表的臨床研究。

1.3.1 放療

2010年1月1日前7例放療技術採用三維適形放療（3D-CRT），之後45例採用調強放療（IMRT）。全組放療總劑量大體腫瘤靶區（GTV）為60～86Gy（中位80Gy）。

（1）治療前明確放棄手術者9例予一程高劑量放療：GTV60～70Gy/30～35F，中位劑量66Gy；CTＶ45～50Gy/25F。

（2）新輔助放化療後未達到cCR又放棄手術者43例給予二程推量放療：第一程GTV45～50Gy/25F，CTＶ45～46Gy/25F，第二程推量放療GTV30Gy/15F（其中1例GTV36Gy/18F），中位總劑量80Gy；兩程放療間隔32～108d（中位71d），8例＞90d。

1.3.2 化療

全組患者均聯合化療，累計化療為2～10個週期（中位7.5個週期），≤4個週期10例。化療方案包括XELOX方案（奧沙利鉑＋卡培他濱）36例，單藥卡培他濱14例，FOLFOX6方案（氟尿嘧啶＋奧沙利鉑）2例。

1.4放化療後腫瘤消退評價方法與標準

接受新輔助或誘導放化療者在術前放療結束後6～8周全面複查；全部患者在結束首程全部治療方案後3個月全面複查。根據Mass等報道標準評價是否達到cCR。

1.5 隨訪

治療結束後3年內每3～4個月複查1次，3年後每6個月複查1次，5年後每年複查1次。

1.6 統計學分析

採用SPSS20.0軟件分析數據。採用KaplanMeier法計算無局部進展生存率（LPFS）、無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）。

2.結果

2.1 全組療效

末次隨訪2017年11月30日，中位隨訪時間30個月（8～139個月），2例失訪。3年LPFS為80.4%，3年PFS為65.7%，3年OS為84.2%，見表1。

發生局部進展及新發遠處轉移共15例（28.8%），包括局部進展9例（17.3%）、新發遠處轉移9例（17.3%），同時局部進展合併新發遠處轉移3例（5.8%）。9例局部進展患者中，5例成功接受挽救性手術（Miles術3例，Dixon術1例，Hartmann術1例），1例同時合併遠處轉移予全身治療，2例拒絕治療，1例失訪。

2.2不同臨床分期的療效

ⅡⅢ期（局部進展期）與Ⅳ期患者3年局部進展率分別為13.6%（6例）和37.5%（3例），遠處轉移率分別為13.6%和37.5%，3年LPFS分別為84.6%及57.1%，3年PFS分別為68.1%及50.0%，3年OS分別為87.5%及72.9%（表1）。Ⅱ/Ⅲ期患者的LPFS、PFS和OS生存曲線見圖1。

Ⅳ期患者8例，其中肝轉移3例，肺轉移3例，骨轉移1例，腹膜後淋巴結轉移1例。3例肝轉移患者中，1例放化療前先行肝腫瘤消融，1例化療後轉移灶消退，1例放化療後轉移灶SD；3例肺轉移患者中，1例行肺轉移灶消融，其餘2例化療後SD。

2.3 不同消退程度的療效

完成首程全部治療後評估原發腫瘤達到cCR31例（60.8%），未達到cCR20例（39.2%），其中進展1例（1.9%）；未評估1例。

2.3.1局部進展

cCR組局部復發4例（12.9%），中位復發時間12個月（8～22個月），均成功接受挽救性手術。非cCR組局部進展5例（25.0%），中位進展時間12個月（8～15個月），僅1例接受挽救性手術。

2.3.2 遠處轉移

cCR組遠處轉移4例（12.9%），中位遠處轉移時間16個月（10～31個月）。非cCR組遠處轉移5例（25.0%），中位遠處轉移時間8個月（6～36個月）。

2.3.3生存率

cCR與非cCR患者3年LPFS分別為85.2%和70.5%，3年PFS分別為73.9%和52.9%，3年OS分別為96.8%和64.1%（表1）。

2.4 不同放療劑量模式的療效

程高劑量放療組（中位66Gy）與二程推量放療組（中位80Gy）2种放療劑量模式的3年LPFS分別為62.5%和84.0%，PFS分別為50.0%和74.3%，OS分別為100.0%和82.5%，見表1。

2.5 不良反應

2.5.1急性放化療反應

根據CTCAEｖ4.0對放化療急性反應進行分級。多數患者不良反應為1～2級，累計出現3級不良反應5例，無4～5級嚴重不良反應，見表2。

2.5.2遠期放療後遺症

需要醫療干預的放射性直腸炎3例（5.8%），其中1例經常性便血行橫結腸造瘻術後好轉，2例需要間斷性保留灌腸以緩解症狀。電子腸鏡發現，直腸腸腔狹窄2例，均不影響排便功能而未給予相應治療。

3.討論

以根治性手術為基礎的多學科綜合治療是直腸癌的基本治療策略。然而，根治性手術也必然帶來一些手術併發症與後遺症，特別是Miles手術的永久性造瘻所帶來的生理和心理創傷，嚴重影響患者生活質量。

局部進展期直腸癌（LARC）經新輔助放化療（NCRT）後獲得cCR者，採用隨訪觀察（Watch＆Wait）的治療策略可獲得滿意的臨床療效，提示部分對放化療敏感的直腸癌可能通過非手術方法即可治癒腫瘤，外科手術可作為復發後的挽救性治療手段。Habr-Gama等最早報道NCRT後腫瘤退縮達cCR的直腸癌採用隨訪觀察，與根治性手術後證實為病理完全緩解（pCR）患者比較，兩組5年無瘤生存率（DFS）差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組5年OS甚至略高於手術對照組（100% vs 88%，P＜0.05），這一結果引起同行學者的廣泛關注。隨後Mass等、Renehan等及Habr-Gama等後續研究均進一步表明，NCRT後cCR的LARC採取隨訪觀察的非手術治療模式，其療效不劣於接受直腸全系膜切除術（TME）手術。隨訪觀察過程中局部複發率為4.8%～34.0%，但其中＞90%的患者可通過手術得到挽救性治療。從目前有限的臨床研究來看，獲得cCR採用隨訪觀察策略的直腸癌患者多數避免根治性手術，特別是遠端低位患者保存了肛門結構與功能，在不降低療效的同時也保全了較好的生活質量。

另外，幾項直腸癌高劑量放療的臨床研究也引起同行學者的高度關注。Gerard等報道一項納入63例Ｔ2-3N0-1M0、臨床分期為Ⅱ/Ⅲ期直腸癌採用單純高劑量放療的探索性臨床研究結果。在該項研究中，首先給予接觸Ｘ線照射80Gy/（3F·21d），接著外照射39Gy/（13F·21d）、並同期推量4Gy/4F，4～6周後再給予銥源近距離插植放療腫瘤區劑量20Gy。結果全組5年OS為64.4%，其中＜80歲患者的5年OS高達78%。另一項Appelt等的前瞻性臨床研究結果也格外令人振奮，該研究納入54例Ｔ2-3N0-1M0直腸癌患者，給予外照射60Gy後近距離放療推量5Gy，直腸癌原發病灶總劑量65Gy，同期予複方替加氟膠囊化療。在可評價的51例患者中，高達78.4%（40例）放化療後達cCR並採用隨訪觀察策略，其1年和2年局部複發率分別為15.5%和25.9%，中位復發時間10.4個月，所有復發患者均成功接受挽救性手術，無再次復發；未達cCR者11例接受TME手術，其中3例（27.3%）也達到pCR。全組無直腸癌相關死亡，2年OS100%。以上2項研究表明，特定人群的單純高劑量放療或高劑量放療聯合化療，可以取得相當滿意的療效，同時多數局部進展患者還有機會通過挽救性手術得以治癒。

本組研究也進一步印證上述臨床研究的結果。本研究中，全部患者接受高劑量放療並同期化療，並取得令人矚目的臨床療效。全組3年LPFS（80.4%）、PFS（65.7%）以及OS（84.2%）等均表現不俗；對於初診無遠處轉移直腸癌患者（Ⅱ/Ⅲ期），3年LPFS、PFS和OS分別為84.6%、68.1%和87.5%，其療效甚至迫近術前放化療後行根治性手術患者療效；特別是放化療後腫瘤消退程度評估為cCR的31例患者中，其局部複發率低（12.5%）、而3年LPFS、PFS和OS更是高達85.2%、73.9%及96.8%，療效不亞於LARC標準治療方案患者的結果。全組52例接受高劑量放療患者，31例（60.8%）達cCR。研究證實，適當延長新輔助治療與手術間隔時間可提高pCR率，雖然cCR不能等同於pCR，且其中存在臨床評估病灶殘留而病理證實pCR的患者，但如適當將放化療後複查評估時間延長，cCR率或許能得到進一步提高。

高劑量放療除獲得顯著療效外，本項研究中還有2個方面值得一提：（1）局部復發/進展的患者多數可以通過挽救性治療而得到治癒或控制，如完成治療後達cCR患者中4例局部復發者均成功通過挽救性手術再次治癒，因此多數患者因為沒有實施手術而避免手術併發症及後遺症，特別是低位直腸癌因保留肛門結構和功能，從而有較好的生活質量；（2）儘管全組患者接受高劑量放療，但觀察到的急性不良反應及遠期放療後遺症並不嚴重，影響患者生活質量需要醫療干預的比例僅為5%左右，與以往研究結果相當，這對於醫患雙方來說都是比較容易接受的比例。因此，高劑量放療後發生的局部復發或進展，多數可以通過手術挽救，其急性和遠期不良反應均較輕，患者耐受性良好。

本研究需要特別說明的是，患者因多種原因而放棄手術治療，有些是在治療前即明確放棄手術，但多數是在新輔助或誘導放化療後才再決定放棄手術。從實際操作層面來說，第1種情形比較容易處理，可給予一程高劑量放療60～70Gy，實施過程中可給予先後2個放療計劃連續照射；但對於第2種情形實際操作起來比較困難，二程放療之間有較長的間隔期，如本組中位間隔期長達71d。如何給予合理的、準確的二程推量放療劑量是放療醫師面臨的棘手難題，目前沒有合適的計算模型，無法估算出準確的生物等效劑量（BED）。本研究中的通常做法是給予二程推量30Gy，累計直腸癌原發病灶部位總放療劑量80Gy，獲得滿意療效且不良反應可以接受，提示這種放療劑量模式相對比較合理。

綜上所述，高劑量放療聯合化療治療放棄手術的直腸癌，可獲得滿意的臨床療效，且急性及遠期放療毒性可以接受，多數局部失敗患者可以通過挽救性手術再次控制。因此，高劑量放療聯合化療治療特定的直腸癌患者，在保證良好生存率的同時，也保全較好的生活質量。但本研究因病例數較少、中位隨訪時間較短及二程放療推量的合理劑量不明確等因素，結論的可靠性需要相關前瞻性臨床研究進一步論證。

節選自：實用腫瘤雜誌2018 年第33卷 第2期