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十五歲男孩左肺出現病變，進行氣管鏡檢查後，為什麼孩子每週末都去母親單位閒置房間寫作業的事情引起了醫生注意？在醫生的建議下，父母同意了進行CT引導下肺穿刺活檢明確診斷，在懷疑病原菌為普通細菌、真菌、支原體、結核之後，為何最終修正診斷為肺隱球菌病？且看河北醫科大學第二醫院孟愛宏、武思羽醫生對這份病例的全面解讀。
病例摘要
趙某某，男，15歲，未婚，學生，河北省石家莊市鹿泉區人。
主因咳嗽20余天，發熱15天於2017年7月15日19:55入院。
現病史：患者緣於20余天前無明顯誘因出現咳嗽，伴咳痰，為少量白痰，不易咳出，無發熱，無胸悶、氣短，無胸痛、咯血等不適，未予重視及治療。
15天前，患者無明顯誘因出現發熱，體溫最高達37.3℃，無畏冷、寒戰等不適，就診於當地衛生所，給予「頭孢類抗生素」抗感染治療4天，後體溫最高升至37.7℃，多於下午出現，就診於白求恩國際和平醫院，查胸片示「左肺滲出性病變」，給予「頭孢呋辛抗感染、痰熱清抗病毒」治療，患者體溫無明顯下降，查肺CT示「左肺炎症」，並換用「舒普深、阿奇黴素」抗感染治療3天，體溫仍控制欠佳，複查肺CT示「左肺病變較前進展」，現為求進一步治療入院。
既往史：既往體健。否認高血壓、冠心病、糖尿病及高脂血症病史。否認肝炎、結核等傳染病史，否認手術、外傷及輸血史，否認食物及藥物過敏史。
個人史：生於原籍，久居當地，未到過疫區、牧區，無禽類接觸史，無煙酒不良嗜好，無性病冶遊史。
婚育史：未婚。
家族史：父母體健，1個姐姐體健。家族中無其他遺傳病及傳染病史可記述。
入院查體
T：36.6℃，P：96次/分，R：20次/分，BP：126/88mmHg。
神清，全身皮膚黏膜無出血點，淺表淋巴結未觸及腫大，咽無充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音粗，兩肺未聞及幹、溼性囉音，心率96次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
輔助檢查： 肺CT（2017-7-15，白求恩國際和平醫院）：左肺實變，可見支氣管充氣徵。血氣分析（2017-7-15，入院）：PH 7.43，PCO2 42mmHg，PO2 84mmHg（未吸氧）。
入院診斷：左肺肺炎
阿莫西林克拉維酸鉀、阿奇黴素抗感染；氨溴索化痰；胎盤多肽調節免疫力；吸入用乙酰半胱氨酸溶液霧化。
完善檢查：炎症指標：CRP 46.8mg/L，PCT＜0.1ng/mL，血沉 44mm/h。血常規：WBC 11.6×10^9/L，N 72.7%，L 15.92%，HGB 145g/L，PLT 433×10^9/L。結核分枝桿菌抗體：陰性。 TB-IGRA：陰性。肺炎支原體抗體（IgM）： 陽性。滴度：1:80。G試驗：陰性。GM試驗：陰性。血生化、尿便常規、凝血常規、術前四項均無明顯異常。
目前診斷：左肺肺炎
討論
病原菌：普通細菌？真菌？支原體？結核？
面對這些情況，家屬十分緊張焦慮，孩子也害怕，不敢做氣管鏡，經過反覆勸說和孟愛宏主任的指導，武思羽主治醫師給孩子做了氣管鏡，從氣管鏡灌洗液病理找到疑似真菌孢子樣結構，遂根據這樣的結果向患者父母交代了病情：
支氣管鏡結果（2017-07-17）
鏡下所見：
細菌塗片：鏡下未見細菌。
結核菌塗片：未見抗酸桿菌。
真菌塗片：未見真菌菌絲及孢子。
灌洗液培養：無真菌、細菌生長。
支氣管鏡病理（2017-07-20）
體溫變化：
結合患者有低熱，既往有頭痛病史，熬夜、過度勞累史……
目前診斷：隱球菌感染？
頭顱CT（2017-07-19）：未見明確異常。請神經內科會診（2017-07-20）：中樞神經系統感染？建議可行腰穿，送檢腦脊液常規、生化、細胞學以除外。隱球菌莢膜抗原檢測（2017-07-21，外院）：陽性。
目前診斷：隱球菌肺炎？！
複查肺CT（2017-07-21）：
所見：左肺下葉可見大片實變影，其內可見含氣；支氣管徵及含氣囊腔，周圍可見暈狀磨玻璃密度影。
從左至右分別為：2017-07-10、2017-07-15、2017-07-21
看到這樣結果後，向患者父母交代了病情，患者父母焦急萬分又表示懷疑……醫師同時詳細追問了患者接觸史，得知患者母親每週末都安排其寶貝兒子到自己單位閒置房間寫作業，房間陰暗潮溼嗎？孩子是養過鴿子之類的寵物嗎？這些就是感染「隱球菌」危險的因素……經商議，患者父母決定同意予患者CT引導下肺穿刺活檢明確診斷。
CT引導下肺穿刺活檢（2017-07-24）：
修正診斷：肺隱球菌病
目前治療：氟康唑注射液0.4g 1/日；哌拉西林舒巴坦5g 3/日；清熱解毒、止咳化痰、調免。
囑患者：規律用藥，氟康唑膠囊 0.4g 1/日；規律作息；適量活動；門診隨診。
經治療，患者情況如何？請看2018年1月1日肺CT：
（點擊可查看大圖）
認識隱球菌病及其診治方式
肺隱球菌病（Pulmonary cryptococcosis，PC）由Sheppe於1924年首先報道，國內首例於1981年報道。
引起人類感染的隱球菌：主要是新型隱球菌和格特隱球菌（少見）。隱球菌的致病物質為菌體外包裹的莢膜，莢膜的主要成分莢膜多糖是確定血清型特異性的抗原基礎，並與其毒力、致病性及免疫性密切相關。非致病性隱球菌無莢膜。
新型隱球菌是一種廣泛存在於自然界的莢膜酵母菌，以出芽方式生殖，不形成菌絲，菌體被寬厚的莢膜包裹，在組織中呈圓形或卵圓形，常存在於鳥糞、土壤、空氣、水果、蔬菜中，也可以從健康人的皮膚、黏膜和糞便中分離出來。因其細胞壁中含有的1,3-β-D葡聚糖較念珠菌和麴黴菌少，且其外面包裹厚莢膜，很難將1,3-β-D葡聚糖釋放到血液中，所以G試驗陽性率低。
● 感染途徑：人體吸入含隱球菌的氣溶膠。由於該病原體具有親中樞神經系統的特性，所以隱球菌腦膜炎為其最常見的感染類型（血清隱球菌抗原陽性提示存在深部組織侵犯及可能有播散性感染），肺部感染次之，也可表現為骨髓、皮膚黏膜、泌尿系統和其他臟器受侵犯。（有研究報道，50％肺隱球菌病患者為免疫功能正常的宿主，且多數患者肺為單一受累器官）
正常人吸入新型隱球菌的孢子後孢子常很快被消滅，如吸入孢子較多，則可發病，或者病原體在肺內存活較長時間而不致病，當機體免疫力低下時才引起感染（機遇性感染）。青壯年多見，男性發病率高於女性。為急性、亞急性、慢性感染性疾病。
● 臨床表現：症狀輕重不一，可表現為咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、發熱等，且多合併細菌感染或有基礎疾病，亦可以無症狀體檢發現；亦可呈急性肺炎表現，高熱、氣急、低氧血癥、ARDS等。由於宿主的免疫功能狀態不同，可以表現為無症狀肺隱球菌病，也可表現為危及生命的隱球菌腦膜炎。
● 肺隱球菌病的影像表現：肺隱球菌病多分佈在肺野外帶或胸膜下區域，多分佈在下葉，可能與隱球菌孢子更容易在胸膜下腺泡中定植或蔓延有關。（胸部CT的多樣性與病程及機體的免疫狀況相關）
主要CT表現有：1）結節或團塊影；2）斑片狀實變影；3）瀰漫性粟粒影；4）間質性肺炎型；5）混合型。
● 肺隱球菌病病理（常取決於機體免疫狀況）：免疫健全者常形成隱球菌性肉芽腫，即非乾酪性肉芽腫性病變，初期病灶內可見聚集成堆的大量隱球菌菌體，晚期可見巨噬細胞和多核鉅細胞胞漿內含有大量被吞噬的隱球菌。免疫缺陷者則不易見到肉芽腫，在病原體周圍發生炎症反應、肺泡實變，在肺泡腔內充滿隱球菌孢子。
● 隱球菌病的診斷：確診依據——活檢組織病理組織學；血液和無菌腔液（如腦脊液，胸液）隱球菌直接鏡檢或培養陽性。
● 臨床診斷的微生物學依據：痰液或支氣管肺泡灌洗液分離出新型隱球菌有助於診斷，但是由於新型隱球菌可以寄居於正常人群，因此需要結合患者的病史、症狀以及影像學特點等情況綜合判斷患者是否感染隱球菌。隱球菌乳膠凝集試驗檢測標本中的新生隱球菌莢膜多糖抗原，可輔助診斷深部隱球菌病，對判斷藥物療效、檢測病情轉歸和預後有提示作用。
● 鑑別診斷：缺乏特異性，因此，需與以下疾病相鑑別：
1、肺結核：瀰漫性混合型PPC誤診為肺結核。肺結核中毒症狀較PPC明顯，病灶以斑片、斑點、條索為主，多位於肺尖部和下葉背段，周圍常伴衛星灶，痰圖塗片等可確診。
2、大葉性肺炎：肺葉實變的PPC誤診為大葉性肺炎。大葉性肺炎臨床症狀明顯，周圍實變病灶密度較均勻。
3、肺癌：單髮結節型PPC 誤診為肺癌。PPC 以年輕男性多見，臨床無咯血，CT 強化不明顯。而肺癌分葉、毛刺明顯，可伴淋巴結腫大，明顯強化。
4、肺轉移瘤：多髮結節型PPC 誤診為肺轉移瘤。PPC的病灶多位於胸膜下肺外帶區，邊緣不光滑，有小毛刺或絨毛狀，形態不一，而多發性肺轉移瘤的結節邊緣多光滑，隨機分佈。
5、肺膿腫：肺葉實變的PPC誤診為肺膿腫。肺膿腫臨床感染症狀明顯，咳膿臭痰，急性期呈大片實變影，增強呈環壁強化，慢性期周圍明顯纖維化。與PPC 臨床症狀及強化方式均不同。
● 隱球菌病的治療：2010年美國感染病學會肺隱球菌病治療指南：
1、免疫功能正常、無症狀，肺組織隱球菌培養陽性者，可不用藥，密切觀察；或氟康唑200~400mg/d 治療3~6個月。
2、免疫功能正常、症狀輕到中度，可使用氟康唑或伊曲康唑200~400mg/d治療6~12個月；免疫缺陷患者，無症狀或症狀輕至中度患者，首選氟康唑至少400mg/d治療6~12個月。
3、無論免疫功能正常與否，對於重症或合併中樞神經系統感染的肺隱球菌病患者，採用隱球菌性腦膜炎的治療方案，首選藥物則為兩性黴素B聯合5-氟胞嘧啶，病變好轉後，使用氟康唑序貫治療。
4、無論患者免疫功能正常與否，若肺部病灶經內科規範抗真菌治療3~6個月後，症狀、影像學表現無改善或進行性增大者，有必要行手術治療。術後仍需輔以抗真菌藥治療，以免出現術後播散。
● 肺隱球菌病診治浙江省專家共識：對於常規藥物治療症狀或體徵持續無緩解，影像提示肺部病灶持續存在的患者，可考慮外科手術切除治療，而不是繼續抗真菌治療或觀察。胸腔鏡是治療侷限性肺隱球菌病的優選有效手段，術中應避免擠壓，術後給予抗真菌治療至少2個月，以免造成隱球菌播散。確診為單一肺隱球菌病患者，若無症狀，且血清隱球菌抗原陰性，建議密切觀察。
參考文獻
[1] 周建英，俞雲松. 肺隱球菌病診治浙江省專家共識 [J].中華臨床感染病雜誌，2017，10 (5)，321-326
[2] Perfect JR，Dismukes WE，Dromer F，et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease；2010 update by the Infections Disease Society of America [J].Clin Infect Di，2010，50 (3)：291-322.DOI：1086/649858
孟愛宏
河北醫科大學第二醫院，呼吸內三科主任，醫學博士、主任醫師、博士生導師。中華醫學會呼吸病學分會青年委員、中國醫師協會對外交流委員會委員、中國醫藥教育協會呼吸病康復委員會常務理事/委員。
武思羽
醫學碩士，河北醫科大學第二醫院呼吸內三科，主治醫師，北京健康促進會中青年專家委員會胸部疾病精準活檢分委會第一屆委員，河北省醫師協會睡眠專業醫師分會第一屆呼吸學組委員。
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