歷朝歷代都有比較受寵的大臣，皇帝把他們視作心腹，但能像和士開這般受寵的卻寥寥無幾。和士開善於察言觀色，看出了長廣王高湛潛力很大，果斷投靠到他的麾下，北齊文宣帝高洋，認為和士開除了阿諛奉承，別的啥也不會，就把他流放到外地。然而，高湛卻非常看好和士開，多次為他向哥哥高洋求情，和士開沒多久又被調到京城。
高湛坐上皇位之後，就提拔和士開為給事黃門侍郎，此官職雖然不是太顯赫，但其職責是傳達皇帝的詔命，相當於皇帝的傳話筒。看著和士開如此受寵，許多朝廷重臣就很不開心，聯名寫了彈劾他的奏摺，讓武成帝高湛削去和士開的官職。高湛看完奏摺後，不僅沒有采納，反而把高乾、畢義雲等人貶到外地。
不管和士開說什麼，高湛幾乎都會聽從，從來沒有懷疑過他，可見和士開的忽悠水平都多高。有一次，和士開對高湛說：“你看以前的那些帝王，不管是堯舜還是桀紂，終究都會化為塵土，皇上不必考慮那麼多，朝廷大事交給大臣們處理就行了，這樣您就可以有大把的時光瀟灑了。”
和士開明顯是在蠱惑高湛不理政事，若是換作其他皇帝，肯定會讓人把和士開拉出去砍了，但高湛卻是個奇葩，對和士開的說法非常贊同。從此之後，高湛就很少上朝了，很多重要的事情都讓和士開處理，並把他提拔為宰相，和士開的受寵程度無人能及，凡是得罪他的大臣，基本都沒有好果子吃。
被高湛冷落的胡皇后，覺得和士開英俊瀟灑，且彈得一手好琵琶，就讓和士開教她彈琵琶，其真實目的正常人都看得出來。令人瞠目結舌的是，高湛不但沒有反對，反而非常開心，甚至還有意成全他們二人，這也沒誰了。既然皇帝如此大度，和士開就沒有任何顧慮，經常去皇后的寢宮教她彈琵琶。
有一年，和士開的母親去世，他就回家守孝，武成帝高湛傷心不已，幾乎茶不思飯不想，還下了一道聖旨，讓一位將軍帶兵為和士開看大門，滿朝文武都覺得皇帝太過奇葩。一段時間後，和士開返回皇宮，高湛親自去迎接，緊緊握住他的雙手，哭著說道：“朕和你一樣傷心，你一定要保重身體啊，千萬不能因此而一蹶不振，朕離不開你。”站在一旁的侍衛聽了皇帝是這番話，雞皮疙瘩都起來了。
高湛為了好好享受生活，於公元565年禪位於太子高緯，自己做了太上皇，卻依舊掌握著朝廷大權，和士開也更加被器重。三年後，32歲的高湛一命嗚呼，和士開表面上很傷心，其實他比誰都高興，因為新皇帝高緯尚且年幼，大權在胡太后手中，而他與胡太后的關係很好，大臣們也都心知肚明，誰都不敢得罪和士開。
胡太后的哥哥胡長仁，仗著自己是皇親國戚，為人比較囂張，覺得和士開擋了他的道，就一直想把他除掉。後來，胡長仁被任命為右僕射及尚書令，相當於宰相，更不把和士開放在眼裡，曾找人設計殺死和士開，但他壓根不是和士開的對手，非但沒能成功，反而被和士開幹掉，胡太后只是難過了一會，並沒有問罪於和士開。
自從胡長仁死後，文臣武將都對和士開畢恭畢敬，沒有人敢得罪他，這也讓和士開更加肆無忌憚。然而，琅琊王高儼卻不怕他，早就看不慣和士開的高儼，在一次上朝的時候，命人把和士開拿下，並很快將他處死。胡太后憤怒不已，但她知道高儼在宮外安排了幾千精兵，敢怒而不敢言。就這樣，執掌北齊政權長達八年的和士開被幹掉，大臣們都很高興，甚至還為此舉辦了宴會。
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