历朝历代都有比较受宠的大臣，皇帝把他们视作心腹，但能像和士开这般受宠的却寥寥无几。和士开善于察言观色，看出了长广王高湛潜力很大，果断投靠到他的麾下，北齐文宣帝高洋，认为和士开除了阿谀奉承，别的啥也不会，就把他流放到外地。然而，高湛却非常看好和士开，多次为他向哥哥高洋求情，和士开没多久又被调到京城。
高湛坐上皇位之后，就提拔和士开为给事黄门侍郎，此官职虽然不是太显赫，但其职责是传达皇帝的诏命，相当于皇帝的传话筒。看着和士开如此受宠，许多朝廷重臣就很不开心，联名写了弹劾他的奏折，让武成帝高湛削去和士开的官职。高湛看完奏折后，不仅没有采纳，反而把高乾、毕义云等人贬到外地。
不管和士开说什么，高湛几乎都会听从，从来没有怀疑过他，可见和士开的忽悠水平都多高。有一次，和士开对高湛说：“你看以前的那些帝王，不管是尧舜还是桀纣，终究都会化为尘土，皇上不必考虑那么多，朝廷大事交给大臣们处理就行了，这样您就可以有大把的时光潇洒了。”
和士开明显是在蛊惑高湛不理政事，若是换作其他皇帝，肯定会让人把和士开拉出去砍了，但高湛却是个奇葩，对和士开的说法非常赞同。从此之后，高湛就很少上朝了，很多重要的事情都让和士开处理，并把他提拔为宰相，和士开的受宠程度无人能及，凡是得罪他的大臣，基本都没有好果子吃。
被高湛冷落的胡皇后，觉得和士开英俊潇洒，且弹得一手好琵琶，就让和士开教她弹琵琶，其真实目的正常人都看得出来。令人瞠目结舌的是，高湛不但没有反对，反而非常开心，甚至还有意成全他们二人，这也没谁了。既然皇帝如此大度，和士开就没有任何顾虑，经常去皇后的寝宫教她弹琵琶。
有一年，和士开的母亲去世，他就回家守孝，武成帝高湛伤心不已，几乎茶不思饭不想，还下了一道圣旨，让一位将军带兵为和士开看大门，满朝文武都觉得皇帝太过奇葩。一段时间后，和士开返回皇宫，高湛亲自去迎接，紧紧握住他的双手，哭着说道：“朕和你一样伤心，你一定要保重身体啊，千万不能因此而一蹶不振，朕离不开你。”站在一旁的侍卫听了皇帝是这番话，鸡皮疙瘩都起来了。
高湛为了好好享受生活，于公元565年禅位于太子高纬，自己做了太上皇，却依旧掌握着朝廷大权，和士开也更加被器重。三年后，32岁的高湛一命呜呼，和士开表面上很伤心，其实他比谁都高兴，因为新皇帝高纬尚且年幼，大权在胡太后手中，而他与胡太后的关系很好，大臣们也都心知肚明，谁都不敢得罪和士开。
胡太后的哥哥胡长仁，仗着自己是皇亲国戚，为人比较嚣张，觉得和士开挡了他的道，就一直想把他除掉。后来，胡长仁被任命为右仆射及尚书令，相当于宰相，更不把和士开放在眼里，曾找人设计杀死和士开，但他压根不是和士开的对手，非但没能成功，反而被和士开干掉，胡太后只是难过了一会，并没有问罪于和士开。
自从胡长仁死后，文臣武将都对和士开毕恭毕敬，没有人敢得罪他，这也让和士开更加肆无忌惮。然而，琅琊王高俨却不怕他，早就看不惯和士开的高俨，在一次上朝的时候，命人把和士开拿下，并很快将他处死。胡太后愤怒不已，但她知道高俨在宫外安排了几千精兵，敢怒而不敢言。就这样，执掌北齐政权长达八年的和士开被干掉，大臣们都很高兴，甚至还为此举办了宴会。
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