2020年伊始，Kadimastem公司宣佈他們開展的肌萎縮側索硬化（ALS）細胞治療的I/IIa期臨床試驗取得重大進展。
事實上，這家機構開發的這款療法也曾多次被報道——AstroRx。這是一款是從多能幹細胞分化而成的神經支持類細胞（人類星形膠質細胞），可用於治療ALS和其他神經退行性疾病[1]。該療法通過簡單地注入ALS患者的脊髓液中，AstroRx可用健康的細胞替代ALS患者功能不良的支持細胞。
治療3個月後，ALS患者運動功能評分改善0.26分，而治療開始前3個月同一患者運動功能評分惡化0.87分。雖然治療後4個月，患者的病情惡化開始，但治療組病情惡化較預期緩慢。
在5-6個月後，患者再次以治療前的預期速度惡化。經過6個月的監測，未見嚴重副作用，無治療劑量相關的毒副作用。
目前該機構正在探究如何優化治療策略以取得更好的治療效果。而早在2018年11月，FDA就授予AstroRx的孤兒藥定位用於治療ALS。
2020年的開端，幹細胞治療就給ALS患者（即漸凍症）帶來了希望，而科學的研發從來不是一朝一夕的事情，而是日積月累的進步。在2020年的開端，讓我們回顧一下過去幹細胞治療在ALS領域的進展吧。
潛在優勢和安全性
ALS發病機制複雜，單一的藥物治療只能延緩段時間的生存期，不能有效治癒ALS。目前僅有2款藥品被FDA僅批准用於漸凍症的治療，分別是利魯唑（riluzole） 和依達拉奉（edaravone）。利魯唑能透過血腦屏障，主要通過抑制腦內神經遞質(穀氨酸和天冬氨酸)的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩定電壓依賴性鈉通道的失活狀態來產生神經保護作用。依達拉奉是一種抗氧化物質，能清除自由基，減少運動神經元和神經膠質細胞的氧化應激。但兩者均只能延緩病情的進展，不能治癒漸凍症。
研究表明，幹細胞治療ALS具有潛在的優勢：幹細胞具有分化為神經元樣細胞及相關支持細胞的能力，可替代ALS中丟失的神經元和功能不良的星形膠質細胞；移植幹細胞通過釋放神經保護性營養因子、免疫調節物質來預防現有運動神經元的退化，改變ALS的毒性微環境[6]。
近年來，幹細胞治療ALS的安全性在越來越多的臨床試驗中得到證實。例如，I期臨床試驗 NCT01759797和NCT01771640[2]利用骨髓來源的間充質幹細胞通過靜脈和脊髓內回輸給ALS病人。12個月的隨訪期內，沒有嚴重的副作用事件，核磁共振顯示腦內和脊髓內無功能異常現象，充分證明間充質幹細胞治療漸凍症的安全性和可行性。
應用前景
當前，多種來源的幹細胞已經被廣泛應用到了ALS的治療研究中，並且展現了潛在的治療價值。
例如，誘導性多能幹細胞在移植60天后能夠在小鼠脊髓中分化成神經元，且未發現實質細胞死亡或退化的跡象。而且，鞘內注射或全身注射的移植方式下，神經幹細胞可進入中樞神經系統，在該區域血管周圍和活性變形區聚集，通過原位釋放神經營養因子發揮神經保護作用[3]。
間充質幹細胞具有來源廣，容易得到等特徵。在一項納入23例患者的臨床試驗中[4]，23名ALS患者接受了腰椎穿刺注射骨髓來源的間充質幹細胞，治療3個月後ALS功能評定量表評分下降減少，延緩病情進展，可持續到6個月；約80%的患者用力肺活量數值在9個月內保持穩定；3個月時，75%的患者無力量表指穩定。研究顯示骨髓來來源間充質幹細胞在ALS患者的鞘內注射時安全的，可減緩疾病的進展。
神經幹細胞移植對於神經系統疾病的治療、神經細胞的再生和損傷部位微環境的恢復是一種非常有前景的方式。
利用神經幹細胞移植有效推遲ALS小鼠臨床症狀發作時間，延長其壽命，而且NSCs移植大鼠的神經功能良好。納入12名患者的臨床試驗中[5]，ALS患者移植了神經幹細胞，每次注射劑量為10^5個細胞，共10次全部注射進入腰段脊椎。隨訪研究6-18個月，雖然沒有明顯延緩疾病進展，但病人沒有出現嚴重副作用時間。這表明神經幹細胞移植治療ALS具有安全性和可行性，而其治療效果有待進一步的優化研究。
臨床試驗
關於幹細胞治療ALS，當前有多個臨床研究項目正在進行中。
被多次報道的美國頭腦風暴公司（BrainStorm）的NurOwn，將間充質幹細胞分化成可以分化神經營養因子的細胞，通過肌肉或脊髓注射。目前這款幹細胞療法正在美國六大頂級醫療中心開展III期臨床試驗。具體信息如下：
編號為NCT01051882的1/2期開放式臨床試驗用於評估NurOwn的安全性、耐受性及對早期ALS病人的治療效果。試驗共招募12名ALS患者，移植方式為肌肉注射。
2a期前瞻性研究（NCT01777646）納入了14名患者，評估在腦和脊髓液體中聯合多次注射的效果。結果顯示，6個月後，移植治療具有安全性且耐受性良好，而且減緩了疾病進展的速度。目前，該公司的3期臨床試驗（NCT03482050）正在招募中。
開放式臨床試驗NCT01363401[7]通過兩次脊髓內回輸自體骨髓間充質幹細胞到漸凍症病人體內，無嚴重副作用事件。檢測病人的ALS功能評分（ALS Functional Rating Scale，ALSFRS-R）發現，骨髓間充質幹細胞的回輸6個月後，病人的ALSFRS-R穩定下來，沒有進一步的減退。而且，病人的免疫反應有所好轉。
國內也開展了多項間充質幹細胞治療ALS的臨床試驗。北京武裝警察部隊總醫院[8]對住院接受臍帶間充質幹細胞治療的99位ALS患者進行了療效分析，發現臍帶間充質幹細胞移植可以改善ALS患者的運動功能，在短期內(半年內)效果較好，整個過程是安全的。
廣東省中醫院[9]為29位ALS患者進行了4次臍帶間充質幹細胞移植治療，治療後第14天,患者的穿衣、衛生功能評分和上肢肌群肌力評分明顯高於治療前。治療後第28天，言語、穿衣和衛生功能評分明顯高於治療前，上肢肌群肌力評分進一步增加，且言語功能評分明顯高於治療後第14天，由此證實臍帶間充質幹細胞移植治療ALS具有一定效果且安全。
展望
幹細胞治療漸凍症具有自身獨特的潛在優勢，而且從目前的臨床研究數據來看具有安全性和可行性，具有一定的延緩病情的治療效果，但還需要更多的臨床試驗和科研探究對治療過程進行優化以達到最佳的療效。
參考文獻：
1. Kadimastem reports positive ALS cell therapy results
2. A. Vercelli, O. M. Mereuta, D. Garbossa et al., “Human mesenchymal stem cell transplantation extends survival, improves motor performance and decreases neuroinflammation in mouse model of amyotrophic lateral sclerosis,” Neurobiology of Disease, vol. 31, no. 3, pp. 395–405, 2008.
3. Popescu IR, Nicaise C, Liu S, et al. Neural progenitors derived from human induced pluripotent stem cells survive and differentiate upon transplantation into a rat model of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Stem Cells Transl Med, 2013, 2 (3) :167-174. DOI:10.5966/sctm. 2012-0042.
4. SykováE, Rychmach P, DrahorádováI, et al. Transplantation of mesenchymal stromal cells in patients with amyotrophic lateral sclerosis:results of phase I/IIa clinical trial[J]. Cell Transplant, 2017, 26 (4) :647-658. DOI:10. 3727/096368916X693716.
5. Glass JD, Boulis NM, Johe K, et al. Lumbar intraspinal injection of neural stem cells in patients with amyotrophic lateral sclerosis:results of a phase I trial in 12 patients[J]. Stem Cells, 2012, 30 (6) :1144-1151. DOI:10. 1002/stem. 1079.
6. 劉金夢,管英俊,蔣欣,陳燕春,周風華,張皓雲,劉永新,張雅雯.幹細胞治療肌萎縮側索硬化症的研究進展[J].神經解剖學雜誌,2019,35(04):459-462.
7. A. Uccelli, M. Milanese, M. C. Principato et al., “Intravenous mesenchymal stem cells improve survival and motor function in experimental amyotrophic lateral sclerosis,” Molecular Medicine, vol. 18, pp. 794–804, 2012.
8. 喬利軍, 盧愛麗, 馮梅, et al. 臍帶間充質幹細胞移植治療肌萎縮側索硬化症的短期療效及安全性分析[J]. 山東醫藥, 2016, 56(36):1-4.
9. 李敏, 滑蓉蓉, 於愛學, et al. 臍帶間充質幹細胞移植治療肌萎縮側索硬化症的療效分析[J]. 中國醫藥導報, 2012, 09(12):52-54.
閱讀更多 知識科普君 的文章
