作者：孫馨，郭衛，楊榮利，湯小東，唐順，李大森
軟組織肉瘤是指起源於間葉組織的惡性腫瘤，已知的組織學亞型有50多種，生物學行為各異，預後也不同。高度惡性軟組織肉瘤是指腫瘤細胞分化程度差，具有多形性、凝固性壞死及核分裂相。其具體腫瘤類型包括Ⅲ/Ⅳ級的纖維肉瘤、高級別未分化多形性肉瘤、高級別脂肪肉瘤、深部平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管外皮細胞瘤、滑膜肉瘤、惡性外周神經鞘瘤、神經母細胞瘤、透明細胞瘤、神經外胚層瘤、軟組織骨肉瘤、上皮樣肉瘤和腺泡狀軟組織肉瘤。與低度惡性的病灶相比，高度惡性軟組織肉瘤更容易發生轉移（轉移率：>50% vs <15%），預後也更差（5年生存率：40%~60% vs 90%~98%）。
本文總結了北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤治療中心10餘年的診治經驗，並運用統計學方法分析影響高度惡性軟組織肉瘤的預後因素，以期在治療早期預測患者預後情況，制定更為合理的個體化治療方案，從而提高療效。
1.資料和方法
1.1 臨床資料
2000年7月—2014年7月，北京大學人民醫院共收治499例高度惡性軟組織肉瘤患者。其中，473例患者接受手術及輔助治療，病歷資料完整，均登記在北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤治療中心隨訪數據庫，按照登記要求術後每6個月接受手術局部B超或MRI檢查，且每年接受全身系統檢查以明確有無復發轉移情況。
患者男女比例為268∶205。平均年齡為46 歲（2~87歲），約60%的患者患病年齡在40歲以上。腫瘤常見於四肢，共348例，2/3的患者發生在下肢深方軟組織；發生在軀幹部的腫瘤有126 例。共有19種組織病理類型。
共有374例患者為原發初治腫瘤；其餘99 例患者在外院接受過手術治療，就診時有腫瘤殘留或復發。就診後患者均接受系統檢查（患病部位行CT、MRI檢查；其他檢查包括：肺部CT、頭部CT檢查、骨掃描或PET/CT檢查）。初治腫瘤中，185例患者接受術前穿刺或切開活檢。77例患者接受術前放化療以減少腫瘤負荷、縮小腫瘤範圍，其中34例行術前化療，56 例行術前局部放療（劑量控制在50 Gy左右）。
400例患者接受保肢手術以最大限度保留功能，其中165例患者進行了骨與關節重建，61例患者接受血管重建，98例患者接受遊離植皮、皮瓣移植等軟組織重建。302例患者只接受單次手術；由於出現復發及轉移等問題，其餘171例患者接受2~7次手術，總手術次數為706次。
全部374例初治患者手術切緣經病理診斷均沒有發現腫瘤細胞殘留，其中331例（88.50%） 能達到廣泛或根治性切除邊界（在正常組織中切除腫瘤或切除整個受累間室）， 43例（11.50%）只能達到邊緣性切除（在假包膜外、反應區內切除腫瘤）。
370例患者在北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤治療中心繼續接受術後輔助化療；153例患者針對手術部位接受了局部放療（放療劑量為40~70 Gy）。放療增加了局部傷口發生併發症的風險，共77例（50.3%）患者出現放療區域傷口延遲癒合、不癒合等問題（表1）。
1.2隨訪資料
隨訪時間計算方法為從患者就診之日起， 截至2014年7月1日，或患者死亡之日。平均隨訪時間為46.9個月（8.0~127.0個月），中位隨訪時間為43.0個月。其中47例隨訪時間不足3年，142例隨訪時間不足5年，138例隨訪時間超過10 年。隨訪內容包括登記隨訪日期、患者生存情況、復發轉移情況及保肢患者術後功能情況， 掃描複製隨訪期間影像學資料及其他化驗檢查資料。
1.3統計學處理
用Cox模型做高度惡性軟組織肉瘤預後的因素分析：將選定的12個特徵性臨床因素的有關資料進行量化、賦值。生存時間按月計算，以確診時間至末次隨診所獲得的截止時間為準， 死於其他疾病者作為失訪，利用累積生存率， 通過擬然比進行單因素分析，隨後對初步篩選出的顯著性因素進行Cox模型多因素分析。採用SPSS 19.0統計軟件對數據進行處理，P<0.05為差異有統計學意義。
2.結果
2.1 復發情況
103例（21.8%）患者術後出現局部復發， 平均復發間期為13.3個月（2.0~35.0個月）。原發初治患者的復發間期明顯長於復發患者（16.2個月vs 10.7個月）。手術切緣直接影響局部複發率（P=0.004），腫瘤局部復發次數越多，汙染區域越大，廣泛切除難度越高，而復發風險也隨之升高（P=0.000）。通過χ2檢驗分析，性別、年齡及腫瘤發病部位與局部複發率無明顯相關。手術方式的選擇（保肢還是截肢術）及是否接受輔助治療並不是影響局部腫瘤進展的相關因素（P>0.05） 。
2.2 轉移情況
本組患者中，39例患者就診時即存在遠處轉移，另有109例患者隨訪期內出現不同程度的轉移。111例患者發現肺轉移，大多數為雙肺多發轉移。33例患者出現淋巴結轉移，13例患者出現骨轉移，11例患者出現遠處軟組織轉移。另有少數患者出現腦轉移及腹膜後軟組織轉移。
性別、年齡及腫瘤部位與轉移比率無明顯相關性（P>0.05）。非計劃性切除導致腫瘤殘留或術後復發而需要二次手術的患者轉移率較高（P=0.003）。多次復發、多次手術的患者， 更易發生遠處轉移（P=0.003）。採取何種手術方式都不影響患者的轉移情況（P=0.229）。只有廣泛或根治的外科切除範圍（P=0.000）及接受全身系統性化療（P=0.000）才能有效地控制腫瘤沿血液循環、淋巴循環系統向遠處轉移。
2.3 生存情況及預後因素分析
至隨訪截止時，258例（54.5%）患者沒有任何轉移或復發徵象，101例（21.4%）患者帶瘤生存。另外107例（24.1%）患者死於腫瘤及腫瘤併發症，中位死亡時間為31.0個月（8.0~109.0個月）；7例（1.5%）患者死於腫瘤外其他原因。3、5和10年的總生存率分別為82.6%、69.0%和58.7%；而無病生存率分別為73.8%、52.1%和23.4%。性別、年齡及腫瘤部位等因素的差異並不影響患者的累積生存率。
不同組織學類型的患者的預後情況差異有統計學意義（P=0.001）。在更易發生遠處轉移的腫瘤中，黑色素瘤及透明細胞肉瘤的患者死亡比例最高（50%，8/16），中位生存期為44個月，5年總生存率僅為44.1%。而44例纖維肉瘤患者中僅有4例（9.1%）死亡，中位生存期為82.0個月，5年總生存率（83.8%）高於其他腫瘤患者。
對本組數據進行單因素分析，結果顯示，就診時機、治療方式影響腫瘤的預後。原發初治患者的預後情況好於復發腫瘤患者（P=0.000）。對初治的腫瘤，我們儘可能計劃性地進行廣泛乃至根治性切除（P=0.001）。隨著手術次數的增加，患者的無病生存率逐步下降（P=0.020）。化療相對敏感的腫瘤患者，應該接受術後輔助性化療，降低復發及轉移風險（P=0.020）；術前有轉移或累及範圍較大的腫瘤患者，還應考慮新輔助化療，以提高保肢手術的概率。保肢或截肢治療不影響患者生存情況（P=0.189），局部放療也不影響患者生存情況（P=0.766）。
建立Cox模型多因素迴歸分析，腫瘤的組織學類型、輔助化療及轉移情況是影響患者預後的危險因素（表2）。
3.討論
對任何懷疑軟組織肉瘤的患者都應進行活檢，根據臨床病史、影像學檢查資料及病理結果明確腫瘤性質。對原發初治軟組織腫瘤患者，如果存在如下4種臨床表現，則高度懷疑為軟組織肉瘤：體積迅速增加，腫塊直徑大於5 cm，累及深筋膜層深部，有疼痛症狀。經過確診的軟組織肉瘤根據自然病程及治療的不同， 提供個體化的治療。
不同的腫瘤類型，生物學行為不同：有些傾向於轉移，有些傾向於局部浸潤；有些對化療敏感，有些只能靠手術切除治療。總體而言，黑色素瘤、原始神經外胚層腫瘤等雖然對化療等治療敏感，但仍進展迅速，預後差；腺泡狀橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及高級別未分化多形性肉瘤等對化療不敏感，也極易復發轉移， 預後也不樂觀。
手術邊界是外科治療首先要考慮的問題。不管是選擇截肢術，還是切除受累的血管神經，我們儘可能保證安全邊界，才能有效地降低復發風險。尤其是對於浸潤性生長的纖維系統肉瘤，切除範圍要結合MRI診斷結果及術中情況，如有必要則進行術中快速冰凍病理檢查輔助判斷。但是對於已經有廣泛轉移的患者，不宜採取截肢術而影響患者有限生存時間內的生活質量。
對於復發腫瘤患者，在不能判斷邊界情況或正常組織汙染的情況下，我們選擇二次擴大切除的邊界更要儘可能達到廣泛乃至根治性切除，使其獲得與原發初治患者相似的總生存期。Hanasilo等的最近研究也顯示，兩者在復發及總生存率上的差異無統計學意義。
軟組織肉瘤的生長以局部浸潤或沿肌束間蔓延為主，假包膜外微轉移是復發的主要原因。應儘可能切除腫瘤邊緣2 cm範圍內的正常組織，以降低局部復發風險。Trovik等的研究顯示，不安全的手術邊界是復發的重要因素，但並不與轉移相關；而復發和預後的關係，仍有爭議。Gronchi等研究發現，在研究的1 017例軟組織肉瘤患者中，復發患者的死亡率為原發初治患者的3.7倍。我們建議術前儘可能明確腫瘤性質，制定縝密的手術方案，儘可能獲得安全的手術邊界。
本研究的患者中，腺泡狀軟組織肉瘤及黑色素瘤極易發生遠處轉移，而且轉移部位多為肺、腦等重要器官，死亡率高於其他腫瘤。一旦發生遠處轉移，就預示著患者預後不良，3年生存率不足30%。
本研究中，患者的轉移情況主要受腫瘤侵襲的影響（P=0.000），另外有計劃的廣泛性切除手術能最大限度地減少腫瘤負荷並延長帶瘤生存時間（P=0.000），能夠降低遠處轉移風險。我們的經驗是對於顯微鏡下級別高、生物學行為傾向於轉移的軟組織肉瘤，如黑素瘤、透明細胞肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤及原始神經外胚層腫瘤等歸為高危組，對這些患者應在明確診斷後，根據個體情況開展新輔助化療或術後放化療等綜合治療，密切觀察全身轉移情況，儘早對轉移部位給予干預措施，以延長患者的生存時間。
軟組織腫瘤生物學行為各異，放化療敏感性不一，為患者選擇合適的手術及術前、術後輔助放化療方案是降低復發、轉移率，改善預後的重要手段。
術前、術後輔助化療能有效防止腫瘤的轉移，尤其是對於化療敏感的腫瘤（P=0.015）， 能延長患者生存時間。我們建議大多數高度惡性軟組織肉瘤患者在能耐受化療不良反應的情況下宜採取多藥聯合化療，降低遠處轉移風險，提高總體生存率。
對於高度惡性腫瘤的患者來說，術前放療可有效殺滅腫瘤外部或周邊需氧的腫瘤細胞， 術後輔助放療可以提高腫瘤的局部控制率。Dickie等總結了768例手術輔助放療的軟組織肉瘤患者的治療經驗，對於邊緣性甚至病灶內切除腫瘤的患者，放療可以降低切緣的複發率。本研究患者在術前及術後放療中獲益。因此，建議對邊緣性切除或復發的高度惡性軟組織肉瘤患者給予術後局部放療。應慎重採用術前放療，以避免造成軟組織條件差，不能覆蓋缺損面。
本研究的部分患者，由於腫瘤局部復發不具備切除條件或多處轉移且不能耐受化療等治療，對其腫瘤進行免疫組織化學檢測或基因分型，選擇合適的靶向藥物（帕唑帕尼、阿帕替尼及依維莫司等），也會使患者獲益。
高度惡性軟組織肉瘤類型多樣，部位多變， 生物學行為不同，復發轉移風險高，預後不樂觀。治療目標是延長患者的生存時間，降低復發風險，最大程度保留肢體功能。建議對高度惡性軟組織肉瘤患者採取手術聯合輔助治療的綜合性個體化治療。尤其對初治的患者，應儘可能採取計劃性的廣泛切除術，避免由於首次治療不當而增加手術次數，進而影響患者預後。
綜上所述，我們應根據腫瘤大小、位置、周圍組織情況及患者全身情況來制定合適的手術方式；根據腫瘤組織學類型，採取合適的輔助治療手段。
節選自：中國癌症雜誌. 2018年第28卷第3期
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