文章來源：國際外科學雜誌 , 2016 , 43 (1)
膽囊結石是普通外科常見的疾病之一，歐美髮達國家膽囊結石發病率為10％一15％，美國約有630萬男性和1420萬女性膽囊結石患者，醫療花費逐年遞增，每年耗資40億一62億美元。亞洲發展中國家發病率也逐年增高。我國20世紀90年代膽囊結石發病率約為3．5％，而2009年我國女性與男性患病率分別為11．6％和9．9％，平均患病率為10．7％～。
中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會公佈的(2009中國衛生統計年鑑》資料顯示，省部級醫院每例膽囊切除患者所耗費的醫療費用約為1．2萬元，我國人口基數大，膽囊結石患者長期體檢、併發症處理等相關衛生經濟耗資巨大。
近年來，我們發現膽囊結石已不是獨立存在的疾病，其形成及進展常伴隨其他多種代謝性疾病，如肥胖症、高血壓病、高脂血症、2型糖尿病、高胰島素血癥及代謝綜合徵等。膽囊結石的病理生理機制和病程發展的預防、控制、治療需要多學科協作和轉化醫學的貢獻和實施。我們就當前對這一外科基本問題的認識和治療面臨的新挑戰闡述如下。
一、膽囊結石的分類及病因
膽囊結石分為膽固醇結石和膽色素結石。膽固醇結石指以膽固醇為主(95％以上)的結石，佔75％。膽色素結石指富含膽紅素鈣的結石，可再分為黑色膽色素結石(20％)和棕色膽色素結石(4．5％)。一般認為，膽囊結石的發生受遺傳及環境因素的雙重影響。女性、高齡、種族／家族史是膽囊結石的高發因素。
在膽囊結石的病理形成過程中主要有5種複合因素參與：
(1)已在小鼠和人類中證實，多種膽囊結石相關基因(LITH genes)缺失與膽囊結石形成密切相關；
(2)肝細胞過度分泌膽固醇；
(3)膽囊收縮功能下降；
(4)多種黏蛋白過分泌使得膽囊腔內黏蛋白膠聚集；
(5)腸道因素改變，包括NPCILl信號通路改變使腸道膽固醇吸收增加、腸肝循環時間縮短、小腸神經內分泌激素和菌群改變等。
近年來，人們對膽囊膽汁成分及膽囊內結石形成的機制有了更多瞭解。膽汁由超過90％的水及水溶性的膽酸鹽和非水溶性的膽固醇和磷脂組成。
膽酸鹽在超過臨界膠粒濃度(1—3 mm)後形成簡單膠粒並與膽固醇結合，增加了膽固醇的水溶性。磷脂在水中可自身形成雙鏈載體，容納簡單膠粒及膽固醇並形成複合膠粒。共同存在於膽汁的簡單膠粒、複合膠粒及磷脂雙鏈載體數量決定了膽固醇的溶解性。當膽固醇溶解度下降時，膽固醇首先形成固體板樣晶體，然後在膽汁黏蛋白的參與下形成肉眼可見的結石舊J。
肥胖、代謝綜合徵、短期內體重下降、高膽固醇飲食、雌激素和口服避孕藥、妊娠及胰島素抵抗均可加速上述改變HJ。其中胰島素抵抗可同時改變膽汁環境並損害膽囊收縮，是膽囊結石形成的重要因素。
二、膽囊結石的自然病程及主要併發症處理
大多數意外發現膽囊結石的患者不會出現症狀(症狀的年發病率僅1％～4％)，在隨訪lo～15年期間，15％～25％的患者會出現症狀。主要表現為膽絞痛，典型者位於右上腹、中上腹，少數位於胸骨下的強烈鈍痛，常放射至右側肩胛區域，常伴有出汗、噁心嘔吐，通常持續30—60 min後開始消退¨1。
大多數患者症狀輕微或不典型。但一旦出現症狀，就可能反覆發作。有膽絞痛病史的患者70％在2年內症狀復發，出現併發症的風險也相應增加。但總體而言，膽囊結石併發症年發病率為1％～2％E71。常見的併發症包括急、慢性膽囊炎，膽總管結石，膽源性胰腺炎和膽囊癌等。
1、急性膽囊炎 ：
膽囊結石常因嵌頓並阻塞膽囊管而引起急性膽囊炎，如不及時處理，可進一步進展至化膿性膽囊炎、壞疽性膽囊炎。如果繼發膽囊穿孔，可隨之形成膽囊周圍膿腫、急性腹膜炎、膽腸內瘻或膽石性腸梗阻，總體致死風險<15％。急性膽囊炎的基礎治療包括禁食、靜脈補液、抗生素治療和鎮痛。早期膽囊切除應作為一線治療。
有近期的研究建議在起病兩天內施行膽囊切除，以降低中轉開腹率。如因診斷晚、手術風險高或其他因素而不能施行早期膽囊切除，則應行延期膽囊切除(至少6周以後)，以降低併發症率。對於膽囊炎症嚴重的患者如手術風險極高，可行經皮穿刺膽囊造瘻，成功率高、併發症率低，90％接受穿刺的急性膽囊炎患者可獲緩解。
2、膽總管結石：
膽總管結石可繼發於膽囊結石，造成膽總管梗阻(多為不完全性梗阻)，導致膽汁引流不暢。如梗阻持續超過5年，可繼發膽汁性肝硬化、門靜脈高壓甚至肝功能衰竭。MRCP是診斷膽管樹結石既無創準確率又高的檢查，推薦術前使用。
膽總管結石的處理策略多樣，其中性價比最高的方式是腹腔鏡膽囊切除聯合術中膽管造影，並根據造影結果決定是否在術後行ERCP取石。腹腔鏡膽囊切除聯合術中膽總管探查可減少住院時問和花費。目前應用最廣的方式是先行ECRP+十二指腸乳頭切開取石，然後在急性炎症水腫吸收後行預防性膽囊切除。
也有報道認為膽囊切除+術中內鏡下乳頭切開取石，相比術前乳頭切開取石可減少併發症和住院時間。
3、膽源性胰腺炎：
較小的膽石一過性排石(一部分是水腫因素)或堵塞膽總管可致膽汁反流入胰管而引起膽源性胰腺炎，佔所有急性胰腺炎的35％一40％。腹部CT和MRCP最常用於診斷膽總管結石和近端擴張。對急性膽源性胰腺炎合併膽管炎者主要的治療方式首選早期ERCP(24 h內)+乳頭切開取石。
4、膽囊癌：
目前認為膽囊結石大於3 cm、瓷膽囊、結石合併息肉是膽囊癌的高危因素。膽囊癌患者80％以上合併膽囊結石，但膽石症患者僅有<3％發生膽囊癌變，特別是無症狀膽囊結石膽囊癌發病率<0．01％。
膽囊癌的其他高危因素尚有種族(印第安裔女性、新西蘭毛利人)、部分膽囊壁鈣化、膽囊多發息肉、膽囊慢性感染(沙門氏菌、膽汁螺旋桿菌)、環境暴露(重金屬、氡、吸菸)、膽胰管匯合處變異和肥胖等。
無症狀性膽囊結石者大多終身不出現膽絞痛，因此目前大多建議對無症狀膽囊結石採取期待治療，等到患者出現症狀後再行手術，以避免不必要的膽囊切除Ⅲ1。
但對存在膽石繼發性症狀、膽源性胰腺炎，或膽囊癌高危因素者(如結石>3 cm、瓷膽囊、膽囊結石合併膽囊息肉、膽囊收縮功能差並膽囊小結石)，建議行預防性膽囊切除，其意義在於避免急診膽囊切除可能帶來的急性併發症，如急性膽管炎、急性膽囊炎、膽總管結石梗阻或膽囊癌變…。
症狀性膽囊結石以一次或多次典型的膽絞痛為特徵，現行的治療手段包括膽囊切除、溶石治療和保膽取石。
1、 膽囊切除：
膽囊切除是目前對於無併發症膽囊結石的確定性治療，包括腹腔鏡膽囊切除術(Laparoscopic chole—cystectomy，LC)、小切口膽囊切除(切口長度小於8 cm)和開腹膽囊切除。LC和小切口膽囊切除相比開腹膽囊切除更安全(病死率0．1％～0．7％)和經濟(住院時間更短、花費更低)嵋卜22。
需注意的是對於腹腔鏡下膽囊三角分離困難者，應儘早轉開腹以避免膽管損傷等嚴重併發症舊3I。經自然孔道的內鏡手術(NOTES)行膽囊切除國內外均有開展，但僅限於少數中心。美國胃腸和內鏡外科學會建議對於存在腹腔鏡高危因素的患者(如肝硬化Child C期、未治療的凝血疾病、可疑膽囊癌、晚期妊娠)應直接採取開腹膽囊切除術。
腹腔鏡膽囊切除廣泛開展已有數十年曆史，儘管安全性高、創傷小，但我們不應忽略膽囊切除後所帶來的手術相關風險和術後遠期消化／代謝改變方面的改變。Shen等在5672例中國人群研究中發現，膽囊切除術後代謝綜合徵發病率達63．5％，遠高於未行膽囊切除的膽囊結石患者(47．0％)或無膽囊結石人群(30．3％)，提示膽囊切除提高了代謝綜合徵的發病風險。
一項包括17 612例膽囊切除患者的研究提示，膽囊切除是非酒精性脂肪肝的獨立危險因素，可能與膽囊切除後肝脂肪變性增加、膽汁酸合成和腸肝循環增加有關。
Barrera等舊副研究顯示，膽囊是成纖維生長因子一19(Fibroblast growth factor．19，FGF一19)分泌的重要部位，而FGF一19是膽酸合成和膽囊充盈的重要調節因子。膽囊切除後FGF一19峰值下降，血漿膽酸增加2倍，而膽酸代謝異常可能是膽囊切除後代謝紊亂的重要因素。
膽囊切除術後是否伴有結腸癌高發，目前尚存有爭議。有研究提出膽囊切除後膽汁直接排泌至腸道，腸肝循環增加，次級膽酸增多，受其影響腸黏膜易出現增生異常，可能導致結腸癌的發病率增加。與其相反，也有研究表明膽囊切除後消化系統的腫瘤發病率並不呈現隨暴露時間的延長而增加的規律怛9|。對此，仍需要進一步的流行病學研究。
引發症狀的膽石很少單用藥物治療，單純的藥物溶石僅有選擇地用於小部分患者(≤5 mm的非鈣化的膽固醇結石，同時患者因手術風險大、拒絕手術或症狀<2～3次／月且口服鎮痛藥可緩解)。溶石治療主要採用熊去氧膽酸(UDCA)或牛磺酸熊去氧膽酸(TUDCA)，該藥可以減少肝臟的膽固醇分泌，促進膽石溶解，且可緩解症狀較輕或不適於行腹腔鏡手術患者的症狀。
溶石治療的成功率取決於患者的依從性、結石的特徵、膽囊功能及醫師經驗。有隨訪資料報道直徑<5 mm的膽囊結石患者口服UDCA治療6個月後，90％患者的膽石完全消失。而對於較大結石或多髮結石，溶石治療1年後僅有<40％一50％的膽石消失。
膽石復發是溶石治療後的主要問題，藥物溶石後每年的結石複發率為10％～15％，5年約50％的結石復發。
3、外科保膽取石 ：
對於存在功能的膽囊，直接進行膽囊切除治療有症狀但無嚴重併發症的膽囊結石是否恰當，國內外均已開展討論，並取得部分證據。Jungst等3列報道50例行保膽取石手術，術前膽囊排空率>30％，平均隨訪3．6年，結石複發率為20％。Ure等研究顯示，採用腹腔鏡下膽囊切開取石治療9例兒童膽囊結石患者，平均隨訪20．9個月，無膽囊結石復發。
目前中華醫學會膽道外科學組正在進行一項關於腹腔鏡膽囊結石清除術治療膽石病的多中心前瞻性病例對照研究，通過比較腹腔鏡膽囊結石清除術組(對照組)和腹腔鏡膽囊結石清除術+UDCA(治療組)來觀察腹腔鏡膽囊結石清除術後的膽結石複發率、分析影響結石復發的高危因素、觀察Lc術後UDCA預防膽結石的療效，並比較兩組結石複發率、膽囊功能及症狀緩解率的差異。
外科保膽取石包括開腹膽囊切開取石、超聲引導下經皮穿刺造瘻膽管鏡取石、腹腔鏡聯合膽管鏡膽囊切開取石等。結石復發是各種保膽手術的主要問題，國內報道術後5～10年結石複發率為2％～40％。，認為膽囊內直視膽管鏡的應用及取盡結石是減少結石復發的關鍵因素。保膽手術後復發的高危因素與膽囊內多髮結石、喜食油膩飲食、膽囊結石家族史、膽囊運動功能差、伴發肝臟疾患等因素有關。
四、膽囊結石發生和進展的危險因素控制
膽囊結石患者大多數終生無症狀，控制明確的危險因素有助於減少膽囊結石併發症風險及其帶來的巨大衛生開支。瑞典的雙胞胎註冊研究發現遺傳因素只佔膽石形成風險的25％，基因一環境交互作用和基因表達可能起到重要作用‘3川。
除遺傳因素之外，膽囊結石危險因素的一級預防應包括通過防治肥胖(降低BMI和腰同過大)、胰島素抵抗、高脂血症(增加高密度脂蛋白含量減低)等代謝異常、改變不合理的生活習慣(規律的體育鍛煉；高纖維、高鈣飲食；多攝入不飽和脂肪酸特別是堅果)來預防膽石的形成。對於已形成的無症狀性或症狀性膽囊結石，應更加重視降低高危因素，提倡合理的二級預防以減少膽石相關併發症。
五、總結
腹腔鏡膽囊切除治療膽囊結石已有多年，對於治療的遠期效果、帶來的風險及治療前景應適時重新認識和評估。膽囊結石的病因及影響進展的因素較多，應全面審視並據此制訂綜合預防策略。
隨著對膽囊結石形成機制認識的深人，更多有針對靶點的藥物有望開發。對於有嚴重併發症的膽囊結石，目前的治療已有明確共識，應積極規範處理流程，降低併發症和病死率。對於有高危進展的無症狀或有輕微症狀的膽囊結石患者，如何制訂個體化治療方案，在保留有功能的膽囊和減少併發症發生之間獲取平衡，施行新的治療策略，有待於更多臨床證據和更多研究。
參考文獻【略】
閱讀更多 普外空間 的文章
