最近有两项研究向阿司匹林在中低危人群的一级预防作用泼了冷水，一项是ARRIVE研究；另一项是ASCEND研究，这两项研究显示，阿司匹林在心血管中危和糖尿病患者的一级预防作用不大。
到底应该如何看待这两项研究，阿司匹林真是“廉颇老矣”？
美国肯塔基州路易斯维尔浸信会医疗协会John M. Mandrola就此对话了两项研究的主要研究者：美国布莱根妇女医院的J. Michael Gaziano和牛津大学的Jane Armitage两位教授。
Mandrola通过对话两位教授透视了阿司匹林一番。
阿司匹林二级预防地位稳固，中低危人群一级预防不明
关于阿司匹林心血管预防的研究有一箩筐了，为什么还要开展这两项研究？
两位主要研究者指出，目前阿司匹林二级预防地位稳固，但在中危人群的一级预防作用并不明确，研究较少。而ARRIVE研究和ASCEND研究就是旨在明确心血管病高风险人群一级预防作用的。鉴于当前越来越多的人属于心血管中危人群，回答这个问题还是很重要的。
阿司匹林确有其效，但出血风险也确实并存
ARRIVE研究共纳入七个国家501个中心12546例10年动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）风险介于10%~20%的受试者。
随访5年后，意向性分析（ITT）显示，服用小剂量阿司匹林组（100 mg）和安慰剂组心梗和脑卒中等首次心血管事件发生率相似（4.3% vs 4.5%），而胃肠道出血发生率却较高（0.97% vs 0.46%）。
图1阿司匹林组和安慰剂组随访5年主要心血管不良事件累积发生率
但在符合方案集分析（PP）中，阿司匹林显著降低心梗风险，主要研究复合终点相对降低了19%，趋近于统计学意义（P=0.07）。
ASCEND研究显示，糖尿病患者服用阿司匹林虽有获益，但其出血风险生生抵消了获益。若继而补充鱼油营养剂，也未能起到预防心脏病的作用。
这项研究共纳入15480例无心血管病的糖尿病患者，平均63岁，随机给予阿司匹林100 mg/d或安慰剂治疗，以及接受ω-3脂肪酸1 g/d或橄榄油。
平均随访7.4年，阿司匹林组严重血管事件发生率和安慰剂组相似，但绝对值降低了1.1%（8.5% vs 9.6%），发生风险降低了12%（RR=0.88，95% CI： 0.79 ~ 0.97，P=0.01）；但阿司匹林组出血事件更多见，出血风险增加了29%，胃肠道出血多见。
图2随访7.4年，阿司匹林组严重血管事件发生风险降低了12%
虽然有出血风险，但在这两项研究中，均对总体死亡率没有影响，也没增加致命性出血。
参加研究者心血管风险的管理为试验增添了难度
在ARRIVE研究中，心脏事件仅为预期的1/3（550 vs 1488）。尽管研究者试图招募高危受试者，但最终为受试人群为低风险人群。
此外，Gaziano认为，风险评估工具高估了西方发达国家心血管事件发生率，评估工具或许在中国这样心脏病发病率大幅增加的国家相对更为准确。
估算有出入的原因，主要是当前，控烟、控制反式脂肪酸摄入等，提供了让心脏更健康的环境。而且患者也更多地应用其他预防性治疗，比如服用他汀类药物和抗高血压，这些都降低了心脏病的发生。
而这些改变也对一级预防试验设置了难度。不过总归对患者而言是好事。
此外，糖尿病也今非昔比。Armitage指出，过去得了糖尿病，最担心的就是心血管病并发症，而在ASCEND研究中，由于非血管原因引起的死亡率更高（61% vs 39%）。
两项研究未发现体重对阿司匹林疗效的影响
近日发表在Lancet上的一项研究显示，阿司匹林的效果具有体重依赖性，每日服用75~100 mg的低剂量，只对体重低于70 kg的人能起到预防心血管事件的作用，对于体重≥70 kg的80%的男性和近50%的女性却如水浇石。
但在ASCEND和ARRIVE两项研究未发现体重对阿司匹林疗效的影响。
Gaziano介绍说，在ARRIVE研究中，80%的受试者体重指数大于25 kg/m2。未来计划就体重和阿司匹林的作用做一个进一步的分析。
而在ASCEND研究中，却发现，体重超过70 kg者，事件率更低。Armitage指出，对于事后分析的解释还是应该瑾而慎之。
两项研究未发现阿司匹林防癌作用，或随访时间尚短
之前很多研究还认为阿司匹林有预防癌症的作用，但遗憾的是，在上述两项研究中都没发现阿司匹林的这种功效。
不过Gaziano和Armitage指出，要想观察阿司匹林是否抗癌，得使用10年这种效果才能显现，当前两项研究随访时间都不够长。
对话末了，Mandrola问如何对一位中年的糖尿病患者建议心血管一级预防。
主导ARRIVE研究的Gaziano答，阿司匹林还是要用的，冒点胃肠道出血的小风险去预防心脏病这种大事件还是值得的。
而基于糖尿病患者死因变化的情况，主导ASCEND研究的Armitage表示，她不会用阿司匹林，而是尽力去改变这位患者的各种风险因素。
[1] Gaziano M, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31924-X.
[2] The ASCEND Study Collaborative Group.(2018) Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988.
[3] John M. Mandrola. Ten Things I Learned About Aspirin at ESC. August 28, 2018.
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